Zelfversterkende mRNA's (saRNA's): het RNA-platform van de volgende generatie voor vaccins 

Unlike conventional mRNA vaccins which encodes only for the target antigens, the self-amplifying mRNAs (saRNAs) encodes for non-structural proteins and promotor as well which makes saRNA's replicons die in vivo in de gastheercellen kunnen transcriberen. De eerste resultaten geven aan dat hun effectiviteit, wanneer ze in kleinere doses worden gegeven, vergelijkbaar is met die van reguliere doses conventionele medicijnen mRNA. Vanwege de lage dosisvereisten, minder bijwerkingen en een langere werkingsduur lijkt saRNA een beter RNA-platform voor vaccins (inclusief voor v.2.0 van mRNA-COVID-vaccins) en nieuwere therapieën. Er is nog geen op saRNA gebaseerd vaccin of medicijn goedgekeurd voor menselijk gebruik. Aanzienlijke vooruitgang op dit gebied heeft echter het potentieel om een ​​renaissance in de preventie en behandeling van infecties en degeneratieve aandoeningen in te luiden.  

Needless to say, mankind is frail before pandemics like COVID. We all experienced it and were impacted by it in one way or other; millions could not live to see the next morning. Given China too had massive COVID-19 immunisations programme, the latest media reports of spurts of cases and mortality in and around Beijing is concerning. The need of preparedness and relentless pursuit of more effective vaccins and therapeutics cannot be underemphasised.  

De buitengewone situatie die de COVID-19-pandemie met zich meebracht, bood een kans voor het veelbelovende RNA technologie om ouder te worden. Klinische onderzoeken zouden in een recordtempo kunnen worden afgerond mRNA based COVID vaccins, BNT162b2 (manufactured by Pfizer/BioNTech) and mRNA-1273 (door Moderna) ontving EUA van de toezichthouders en speelde te zijner tijd een belangrijke rol bij het bieden van bescherming tegen de pandemie aan de mensen, vooral in Europa en Noord-Amerika¹. These mRNA vaccins are based on synthetic RNA platforms. This allows for rapid, scalable and cell-free industrial production. But these are not without limitations such as high cost, cold supply chain, diminishing antibody titres, to name a few.  

mRNA vaccins currently in use (sometimes referred to as conventional or 1st generation mRNA vaccins) are based on encoding the viral antigen in synthetic RNA. A non-viral delivery system transports the transcript to the host cell cytoplasm where the viral antigen is expressed. The expressed antigen then induces immune response and provide active immunity. Because RNA degrades easily and this mRNA in the vaccine cannot self-transcribe, an appreciable amount of synthetic viral RNA transcripts (mRNA) need to be administered in the vaccine for eliciting desired immune response. But what if the synthetic RNA transcript is incorporated also with non-structural proteins and promotor genes, in addition to the desired viral antigen? Such an RNA transcript zal het vermogen hebben om zichzelf te transcriberen of zichzelf te amplificeren wanneer het naar de gastheercel wordt getransporteerd, hoewel het langer en zwaarder zal zijn en het transport ervan naar de gastheercellen complexer kan zijn.  

In tegenstelling tot conventionele (of niet-versterkende) mRNA die alleen codes heeft voor het beoogde virale antigeen, het zelfversterkende mRNA (saRNA), heeft het vermogen zichzelf te transcriberen wanneer het in vivo in de gastheercellen plaatsvindt dankzij de aanwezigheid van vereiste codes voor niet-structurele eiwitten en een promotor. Kandidaten voor mRNA-vaccins op basis van zelfversterkende mRNA's worden de tweede of volgende generatie genoemd mRNA vaccins. These offer better opportunities in terms of lower dosage requirements, relatively fewer side effects, and longer duration of action/effects ^(2-5). Both the versions of RNA platform are known to the scientific community for some time. In pandemic response, researchers opted for non-replicating version of mRNA platform for vaccine development in view of its simplicity and exigencies of pandemic situation and to gain experience with non-amplifying version first as prudence warranted. Now, we have two approved mRNA vaccins against COVID-19, and several vaccine and therapeutics candidates in pipeline such as HIV-vaccin en behandeling van Ziekte van Charcot-Marie-Tooth.  

saRNA-vaccinkandidaten tegen COVID-19  

Interesse in saRNA-vaccin is niet erg nieuw. Binnen enkele maanden na het begin van de pandemie, medio 2020, McKay c.s.. had een op saRNA gebaseerd kandidaat-vaccin gepresenteerd dat hoge antilichaamtiters vertoonde in muizensera en een goede neutralisatie van het virus⁶. De klinische fase 1-studie met VLPCOV–01 (een zelfversterkende RNA kandidaat-vaccin) bij 92 gezonde volwassenen van wie de resultaten vorige maand op de preprint werden gepubliceerd, concludeerde dat toediening in een lage dosis hiervan saRNA gebaseerd kandidaat-vaccin veroorzaakte een immuunrespons vergelijkbaar met het conventionele mRNA-vaccin BNT162b2 en beveelt de verdere ontwikkeling ervan aan als boostervaccin⁷. In een andere onlangs gepubliceerde studie, uitgevoerd als onderdeel van de klinische studie COVAC1 om een ​​strategie voor het toedienen van boosterdosis te ontwikkelen, werd een superieure immuunrespons gevonden bij mensen die eerder COVID-19 hadden gehad en een nieuwe zelfversterkende behandeling kregen. RNA (saRNA) COVID-19-vaccin plus een in het Verenigd Koninkrijk goedgekeurd vaccin⁸. Een preklinische proef met een nieuw oraal kandidaat-vaccin op basis van zelfversterking RNA op muismodel veroorzaakte een hoge antilichaamtiter⁹.  

saRNA Vaccinkandidaat tegen Influenza  

Influenza vaccins currently in use are based on inactivated viruses or synthetic recombinant (synthetic HA gene combined with a baculovirus)¹⁰. Een zelfversterkende mRNA-gebaseerde vaccinkandidaat kan immuniteit tegen meerdere virale antigenen induceren. Preklinisch onderzoek naar het sa-mRNA bicistronisch A/H5N1-kandidaatvaccin tegen griep bij muizen en fretten wekte een krachtige antilichaam- en T-celrespons op die evaluatie bij mensen in klinische onderzoeken rechtvaardigde¹¹.  

Vaccins tegen COVID-19 hebben om voor de hand liggende redenen veel aandacht gekregen. Er is preklinisch onderzoek gedaan naar de toepassing van RNA-platforms voor andere infecties en niet-infectieuze aandoeningen zoals kanker, de ziekte van Alzheimer en erfelijke aandoeningen; er is echter nog geen op saRNA gebaseerd vaccin of medicijn goedgekeurd voor menselijk gebruik. Er moet meer onderzoek worden gedaan naar het gebruik van op saRNA gebaseerde vaccins om volledig inzicht te krijgen in hun veiligheid en werkzaamheid voor gebruik bij menselijke proefpersonen.

***

Referenties:  

1. Prasad U., 2020. COVID-19 mRNA-vaccin: een mijlpaal in de wetenschap en een doorbraak in de geneeskunde. Wetenschappelijk Europees. Gepubliceerd op 29 december 2020. Online beschikbaar op http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. Zelfversterkende RNA-vaccins voor infectieziekten. Gen Ther 28, 117-129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Stort MM c.s. 2022. Zelfversterkende mRNA-vaccins: werkingswijze, ontwerp, ontwikkeling en optimalisatie. Geneesmiddelenontdekking vandaag. Volume 27, nummer 11, november 2022, 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Blakney AK c.s. 2021. Een update over zelfversterkende mRNA-vaccinontwikkeling. Vaccins 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Anna Blakney; De volgende generatie RNA-vaccins: zelfversterkend RNA. Biochem (Londen) 13 augustus 2021; 43 (4): 14–17. doi: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK et al. Zelfversterkend RNA SARS-CoV-2 kandidaat-vaccin met lipide-nanodeeltjes induceert hoge neutraliserende antilichaamtiters bij muizen. Nat Commun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., et al 2022. Veiligheid en immunogeniciteit van SARS-CoV-2 zelfversterkend RNA-vaccin dat verankerde RBD tot expressie brengt: een gerandomiseerde, waarnemer-blinde fase 1-studie. Voordruk medRxiv 2022.11.21.22281000; Geplaatst op 22 november 2022. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Elliott T, et al. (2022) Verbeterde immuunresponsen na heterologe vaccinatie met zelfversterkende RNA- en mRNA COVID-19-vaccins. PLoS Pathhog 18(10): e1010885. Gepubliceerd: 4 oktober 2022. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keikha, R., Hashemi-Shahri, SM & Jebali, A. De evaluatie van nieuwe orale vaccins op basis van zelfversterkende RNA-lipidennandeeltjes (saRNA LNP's), met saRNA getransfecteerde Lactobacillus plantarum LNP's en met saRNA getransfecteerde Lactobacillus plantarum om SARS-CoV te neutraliseren -2 varianten alfa en delta. Sci Rep 11, 21308 (2021). Gepubliceerd: 29 oktober 2021. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. Hoe griepvaccins worden gemaakt. Online verkrijgbaar op https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm geopend op 18 December 2022. 

11. Chang C., et al 2022. Zelfversterkende bicistronische mRNA-griepvaccins wekken kruisreactieve immuunresponsen op bij muizen en voorkomen infectie bij fretten. Moleculaire therapiemethoden en klinische ontwikkeling. Jaargang 27, 8 december 2022, pagina's 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

***