Antimalariavaccins: zullen nieuw gevonden DNA-vaccintechnologie de toekomstige koers beïnvloeden?

Het ontwikkelen van een vaccin tegen malaria was een van de grootste uitdagingen vóór de wetenschap. Mosquirix^TM is onlangs een vaccin tegen malaria goedgekeurd door de WHO. Hoewel de werkzaamheid van dit vaccin ongeveer 37% bedraagt, is dit toch een grote stap voorwaarts, aangezien dit de eerste keer is dat een anti-malariavaccin zijn intrede doet. Onder de andere anti-malariavaccinkandidaten zijn de DNA vaccins die adenovirus als expressievector gebruiken, met de mogelijkheid om meerdere malaria-antigenen te produceren, lijken een groot potentieel te hebben, aangezien de gebruikte technologie onlangs zijn waarde heeft bewezen in het geval van het Oxford/AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-2019) vaccin tegen COVID-19.  

vaccins tegen malaria zijn een uitdaging gebleken vanwege de complexe levensgeschiedenis van de parasiet, die verschillende ontwikkelingsstadia vertoont met in de gastheer, de expressie van een groot aantal verschillende eiwitten in verschillende stadia, een ingewikkeld samenspel tussen de biologie van de parasiet en de immuniteit van de gastheer, in combinatie met de gebrek aan adequate middelen en een gebrek aan effectieve wereldwijde samenwerking vanwege de prevalentie van ziekten in voornamelijk derdewereldlanden. 

Er zijn echter enkele pogingen ondernomen om een ​​effectief vaccin tegen deze vreselijke ziekte te genereren en te ontwikkelen. Deze zijn allemaal geclassificeerd als pre-erytrocytisch vaccins omdat ze het sporozoïet-eiwit omvatten en zich op de parasiet richten voordat deze de levercellen binnendringt. De eerste die zich ontwikkelde was een door straling verzwakte Plasmodium falciparum sporozoiet (PfSPZ) vaccin¹ dat zou bescherming bieden tegen P. falciparum infectie in malaria-naïeve volwassenen. Dit werd halverwege de jaren zeventig ontwikkeld door GSK en het Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR), maar zag het levenslicht niet omdat er geen significante werkzaamheid van het vaccin was aangetoond. De recente Fase 1970-onderzoeken die zijn uitgevoerd bij 2 zuigelingen in de leeftijd van 336 tot 5 maanden om de veiligheid, verdraagbaarheid, immunogeniciteit en werkzaamheid van het PfSPZ-vaccin bij zuigelingen in een hoog transmissiegebied vast te stellen malaria in West-Kenia (NCT02687373)², toonden ook vergelijkbare resultaten dat hoewel er een dosisafhankelijke toename van antilichaamresponsen was na 6 maanden in de groepen met de laagste en hoogste dosis, de T-celresponsen niet detecteerbaar waren in alle dosisgroepen. Omdat er geen significante werkzaamheid van het vaccin was, werd besloten om dit vaccin niet in deze leeftijdsgroep te gebruiken. 

Een ander vaccin dat in 1984 door GSK en WRAIR is ontwikkeld, is het RTS,S-vaccin, genaamd Mosquirix^TM dat zich richt op het sporozoïet-eiwit en het eerste vaccin is dat een fase 3-onderzoek heeft ondergaan³ en de eerste die werd beoordeeld in routinematige immunisatieprogramma's in malaria-endemische gebieden. De resultaten van deze studie laten zien dat bij kinderen van 5-17 maanden die 4 doses RTS,S-vaccin kregen, de werkzaamheid tegen malaria 36% was over een follow-up van 4 jaar. De RTS,S bevat R, dat verwijst naar een centraal herhalingsgebied, een enkel zeer geconserveerd tandemherhaling-tetrapeptide NANP, T verwijst naar de T-lymfocytepitopen Th2R en Th3R. Het gecombineerde RT-peptide is genetisch gefuseerd met het N-uiteinde van Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), het "S" (Surface)-gebied. Deze RTS wordt vervolgens mede tot expressie gebracht in gistcellen om virusachtige deeltjes op te leveren die zowel sporozoïet-eiwit (R-herhalingsgebied met T) als S aan hun oppervlak vertonen. Een tweede "S"-gedeelte wordt uitgedrukt als een niet-gefuseerd HBsAg dat spontaan versmelt met de RTS-component, vandaar de naam RTS,S.  

Nog een vaccin waartegen ontwikkeld is malaria is de DNA-Advertentievaccin dat gebruik maakt van mensen adenovirus om het sporozoiet-eiwit en een antigeen tot expressie te brengen (apicaal membraanantigeen 1)⁴. De fase 2-onderzoeken zijn voltooid onder 82 deelnemers aan een niet-gerandomiseerde, open-label fase 1-2-studie om de veiligheid, immunogeniciteit en werkzaamheid van dit vaccin bij gezonde mensen te beoordelen. Malaria-Naïeve volwassenen in de VS. De hoogste steriele immuniteit die wordt bereikt tegen malaria na immunisatie met dit op adenovirus gebaseerde subeenheidvaccin was 27%.  

In een ander onderzoek werd humaan adenovirus veranderd in chimpansee-adenovirus en een ander antigeen, TRAP (trombospondine-gerelateerd adhesief eiwit) werd gefuseerd met sporozoïet-eiwit en apicaal membraanantigeen om de bescherming te verbeteren.⁵. De vaccinrespons in dit vaccin met drie antigeen-subeenheden was 25% vergeleken met -2% in het vaccin met twee subeenheden, vergeleken.  

Uit bovenstaande onderzoeken blijkt dat het gebruik van DNA op adenovirus gebaseerde multi-subeenheid vaccins kan een betere bescherming bieden (zoals hierboven vermeld) en ook zoals het geval is in een onderzoek dat is aangetoond met het recente Oxford/AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-2019-vaccin tegen COVID-19 dat genetisch gemanipuleerd adenovirus gebruikt als vector om spike-eiwit tot expressie te brengen als antigeen. Deze technologie kan worden benut om meerdere eiwitdoelen tot expressie te brengen malaria- parasiet voordat deze de levercellen infecteert. Het huidige goedgekeurde WHO-vaccin maakt gebruik van een andere technologie. De tijd zal echter leren wanneer we een effectief malariavaccin zullen krijgen dat de ziektelast van de Afrikaanse en Zuid-Aziatische landen kan wegnemen, zodat de wereld deze dodelijke ziekte kan overwinnen. 

*** 

Referenties:

1. Clyde DF, Most H, McCarthy VC, Vanderberg JP. Immunisatie van de mens tegen sporosite-geïnduceerde falciparum-malaria. Ben J Med Sci. 1973;266(3):169-77. Epub 1973/09/01. PubMed PMID: 4583408. DOI: https://doi.org/10.1097/00000441-197309000-00002 

2. Oneko, M., Steinhardt, LC, Yego, R. et al. Veiligheid, immunogeniciteit en werkzaamheid van PfSPZ-vaccin tegen malaria bij zuigelingen in het westen van Kenia: een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde fase 2-studie. Nat Med 27, 1636-1645 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01470-y 

3. Laurens M., 2019. RTS,S/AS01-vaccin (Mosquirix™): een overzicht. Menselijk vaccins & Immunotherapeutica. Jaargang 16, 2020 – Nummer 3. Online gepubliceerd: 22 oktober 2019. DOI: https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1669415 

4. Chuang I., Sedegah M., et al. 2013. DNA Prime/Adenovirus versterkt de codering van het malariavaccin P. falciparum CSP en AMA1 induceren steriele bescherming in verband met celgemedieerde immuniteit. PLOS Een. Gepubliceerd: 14 februari 2013. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055571 

5. Sklar M., Maiolatesi, S., et al 2021. Een drie-antigeen Plasmodium falciparum DNA prime – Adenovirus boost-malariavaccinregime is superieur aan een regime met twee antigenen en beschermt tegen gecontroleerde menselijke malaria-infectie bij gezonde, malaria-naïeve volwassenen. PLOS Eén. Gepubliceerd: 8 september 2021. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256980 

***