Toekomst van op adenovirus gebaseerde COVID-19-vaccins (zoals Oxford AstraZeneca) in het licht van recente bevindingen over oorzaak van zeldzame bijwerkingen van bloedstolsel

Drie adenovirussen die als vectoren worden gebruikt om COVID-19-vaccins te produceren, binden aan bloedplaatjesfactor 4 (PF4), een eiwit dat betrokken is bij de pathogenese van stollingsstoornissen. 

Op adenovirus gebaseerde COVID-19 vaccins zoals ChAdOx1 van Oxford/AstraZeneca gebruiken de verzwakte en genetisch gemodificeerde versie van verkoudheid virus adenovirus (een DNA virus) als vector voor expressie van viraal eiwit van het nieuwe coronavirus nCoV-2019 in het menselijk lichaam. Het tot expressie gebrachte virale eiwit fungeert op zijn beurt als antigeen voor de ontwikkeling van actieve immuniteit. Het gebruikte adenovirus is replicatie-incompetent, wat betekent dat het zich niet in het menselijk lichaam kan vermenigvuldigen, maar als vector biedt het de mogelijkheid voor vertaling van het ingebouwde gen dat codeert voor Spike-eiwit (S) van het nieuwe coronavirus¹. Andere vectoren zoals de mens adenovirus type 26 (HAdV-D26; gebruikt voor het Janssen COVID-vaccin) en mens adenovirus type 5 (HAdV-C5) zijn ook gebruikt om te genereren vaccins tegen SARS-CoV-2. 

Oxford/AstraZeneca COVID-19-vaccin (ChAdOx1 nCoV-2019) bleek effectief te zijn in klinische onderzoeken en kreeg goedkeuring van de regelgevers in verschillende landen (het kreeg goedkeuring door MHRA in het VK op 30 december 2020). In tegenstelling tot het andere COVID-19-vaccin (mRNA-vaccin) dat rond die tijd beschikbaar was, werd gedacht dat dit een relatief voordeel zou hebben op het gebied van opslag en logistiek. Al snel werd het het basisvaccin in de strijd tegen de pandemie wereldwijd en leverde het een belangrijke bijdrage aan de bescherming van mensen wereldwijd tegen COVID-19.  

Er werd echter vermoed dat er een mogelijk verband bestond tussen het COVID-19-vaccin van AstraZeneca en een bloedstolsel toen in de EU en Groot-Brittannië ongeveer 37 gevallen van zeldzame gevallen van bloedstolsels werden gemeld (van de meer dan 17 miljoen gevaccineerde mensen). In het licht van deze mogelijke bijwerking, vervolgens het mRNA van Pfizer of Moderna vaccins werden aanbevolen² voor gebruik bij mensen onder de 30 jaar. Maar hoe zeldzame stollingsstoornissen zoals het trombocytopeniesyndroom (TTS), een aandoening die lijkt op door heparine geïnduceerde trombocytopenie (HIT), gezien bij mensen die het AstraZeneca COVID-19-vaccin kregen toegediend dat gebruik maakt van de ChAdOx1 (chimpansee adenovirus Y25)-vector wordt veroorzaakt en het onderliggende mechanisme dat daarbij betrokken is, bleef onduidelijk.  

Een recente studie gepubliceerd in Science Advances door Alexander T. Baker et al. bewijst dat de drie adenovirussen gebruikt als vectoren om SARS-CoV-2 te produceren vaccinsbinden aan bloedplaatjesfactor 4 (PF4), een eiwit dat betrokken is bij de pathogenese van zowel HIT als TTS. 

Met behulp van een techniek die bekend staat als SPR (Surface Plasmon Resonance) werd aangetoond dat PF4 niet alleen bindt met pure vectorpreparaten van deze vectoren, maar ook met vaccins afgeleid van deze vectoren, met vergelijkbare affiniteit. Deze interactie is te wijten aan de aanwezigheid van een sterk elektropositief oppervlaktepotentieel in PF4, dat helpt bij het binden aan het algehele sterke elektronegatieve potentieel op de adenovirale vectoren. In geval van toediening van het ChAdOx1 covid-vaccin kan het in de spier geïnjecteerde vaccin in de bloedbaan lekken, wat leidt tot de vorming van het ChAdOx1/PF4-complex zoals hierboven beschreven. In zeldzame gevallen herkent het lichaam dit complex als vreemd virus en veroorzaakt de vorming van PF4-antilichamen. De afgifte van PF4-antilichamen leidt verder tot aggregatie van PF4, waardoor bloedstolsels worden gevormd, wat leidt tot verdere complicaties en in bepaalde gevallen tot de dood van de patiënt. Dit heeft tot nu toe geresulteerd in 73 sterfgevallen van de bijna 50 miljoen vaccindoses van het AstraZeneca-vaccin die in Groot-Brittannië zijn gegeven. 

Het waargenomen TTS-effect is meer uitgesproken na de eerste dosis van het vaccin dan na de tweede dosis, wat suggereert dat de anti-P4-antilichamen mogelijk niet lang aanhouden. Het ChAdOx-1/PF4-complex wordt geremd door de aanwezigheid van heparine, dat een sleutelrol speelt bij HIT. Heparine bindt zich aan meerdere kopieën van het P4-eiwit en vormt aggregaten met anti-P4-antilichamen die de activering van bloedplaatjes stimuleren en uiteindelijk leiden tot bloedstolsels.  

Deze zeldzame levensbedreigende gebeurtenissen suggereren dat er behoefte is aan een carrier-engineering virussen op een zodanige manier dat elke interactie met cellulaire eiwitten wordt vermeden die kan leiden tot SAR's (ernstige bijwerkingen), wat kan leiden tot de dood van de patiënt. Bovendien kan men kijken naar alternatieve ontwerpstrategieën vaccins gebaseerd op eiwitsubeenheden in plaats van op DNA. 

*** 

Bronnen:  

1. Oxford/AstraZeneca COVID-19-vaccin (ChAdOx1 nCoV-2019) effectief bevonden en goedgekeurd. Wetenschappelijk Europees. Gepubliceerd 30 december 2020. Verkrijgbaar bij http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/oxford-astrazeneca-covid-19-vaccine-chadox1-ncov-2019-found-effective-and-approved/ 

2. Soni R. 2021. Mogelijk verband tussen het COVID-19-vaccin van AstraZeneca en bloedstolsels: onder de 30 jaar krijgt het mRNA-vaccin van Pfizer of Moderna. Wetenschappelijk Europees. Gepubliceerd op 7 april 2021. Verkrijgbaar bij http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/possible-link-between-astrazenecas-covid-19-vaccine-and-blood-clots-under-30s-to-be-given-pfizers-or-modernas-mrna-vaccine/  

3. Bakker AT, c.s. 2021. ChAdOx1 interageert met CAR en PF4 met implicaties voor trombose met trombocytopeniesyndroom. Vooruitgang in de wetenschap. Vol 7, uitgave 49. Gepubliceerd op 1 december 2021. DOI: https://doi.org/10.1126/sciadv.abl8213 

 
***