Drie adenovirussen die als vectoren worden gebruikt om COVID-19-vaccins te produceren, binden aan bloedplaatjesfactor 4 (PF4), een eiwit dat betrokken is bij de pathogenese van stollingsstoornissen.
Op adenovirus gebaseerde COVID-19-vaccins zoals ChAdOx1 van Oxford/AstraZeneca gebruiken de verzwakte en genetisch gemodificeerde versie van het verkoudheidsvirus adenovirus (een DNA-virus) als vector voor de expressie van het virale eiwit van het nieuwe coronavirus nCoV-2019 in het menselijk lichaam. Het tot expressie gebrachte virale eiwit werkt op zijn beurt als antigeen voor de ontwikkeling van actieve immuniteit. Het gebruikte adenovirus is replicatie-incompetent, wat betekent dat het zich niet in het menselijk lichaam kan repliceren, maar als vector biedt het een mogelijkheid voor translatie van ingebouwd gen dat codeert voor Spike-eiwit (S) van het nieuwe coronavirus1. Andere vectoren zoals humaan adenovirus type 26 (HAdV-D26; gebruikt voor Janssen COVID-vaccin) en humaan adenovirus type 5 (HAdV-C5) zijn ook gebruikt om vaccins tegen SARS-CoV-2 te genereren.
Oxford/AstraZeneca COVID-19-vaccin (ChAdOx1 nCoV-2019) bleek effectief te zijn in klinische onderzoeken en kreeg goedkeuring van de regelgevers in verschillende landen (het kreeg goedkeuring door MHRA in het VK op 30 december 2020). In tegenstelling tot het andere COVID-19-vaccin (mRNA-vaccin) dat rond die tijd beschikbaar was, werd gedacht dat dit een relatief voordeel zou hebben op het gebied van opslag en logistiek. Al snel werd het het basisvaccin in de strijd tegen de pandemie wereldwijd en leverde het een belangrijke bijdrage aan de bescherming van mensen wereldwijd tegen COVID-19.
Er werd echter een mogelijk verband tussen het COVID-19-vaccin van AstraZeneca en een bloedstolsel vermoed toen ongeveer 37 gevallen van zeldzame gevallen van bloedstolsels werden gemeld (van de meer dan 17 miljoen gevaccineerde mensen) in de EU en Groot-Brittannië. In het licht van deze mogelijke bijwerking werden vervolgens de mRNA-vaccins van Pfizer of Moderna aanbevolen2 voor gebruik bij personen onder de 30 jaar. Maar hoe zeldzaam zijn stollingsstoornissen zoals trombocytopeniesyndroom (TTS), een aandoening die lijkt op heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT) die wordt gezien bij mensen die AstraZeneca COVID-19-vaccin kregen toegediend dat gebruikmaakt van de ChAdOx1-vector (chimpansee-adenovirus Y25) wordt veroorzaakt en het onderliggende mechanisme, bleef onduidelijk.
Een recente studie gepubliceerd in Science Advances door Alexander T. Baker et al. toont aan dat de drie adenovirussen die als vectoren worden gebruikt om SARS-CoV-2-vaccins te produceren, binden aan bloedplaatjesfactor 4 (PF4), een eiwit dat betrokken is bij de pathogenese van zowel HIT als TTS.
Met behulp van een techniek die bekend staat als SPR (Surface Plasmon Resonance), werd aangetoond dat PF4 niet alleen bindt met zuivere vectorpreparaten van deze vectoren, maar ook met vaccins die van deze vectoren zijn afgeleid, met vergelijkbare affiniteit. Deze interactie is te wijten aan de aanwezigheid van een sterk elektropositief oppervlaktepotentiaal in PF4, wat helpt bij het binden aan het algehele sterke elektronegatieve potentieel op de adenovirale vectoren. In het geval van toediening van het ChAdOx1-covid-vaccin, kan het vaccin dat in de spier wordt geïnjecteerd, in de bloedbaan lekken, wat kan leiden tot de vorming van het ChAdOx1/PF4-complex zoals hierboven beschreven. In zeldzame gevallen herkent het lichaam dit complex als vreemd virus en veroorzaakt het de vorming van PF4-antilichamen. De afgifte van PF4-antilichamen leidt verder tot aggregatie van PF4, waardoor bloedstolsels worden gevormd, wat leidt tot verdere complicaties en in bepaalde gevallen tot de dood van de patiënt. Dit heeft tot dusver geresulteerd in 73 sterfgevallen van de bijna 50 miljoen vaccindoses van het AstraZeneca-vaccin die in het VK zijn gegeven.
Het waargenomen TTS-effect is meer uitgesproken na de eerste dosis van het vaccin dan na de tweede dosis, wat suggereert dat de anti-P4-antilichamen mogelijk niet lang aanhouden. Het ChAdOx-1/PF4-complex wordt geremd door de aanwezigheid van heparine, dat een sleutelrol speelt bij HIT. Heparine bindt zich aan meerdere kopieën van het P4-eiwit en vormt aggregaten met anti-P4-antilichamen die de activering van bloedplaatjes stimuleren en uiteindelijk leiden tot bloedstolsels.
Deze zeldzame levensbedreigende voorvallen suggereren dat het nodig is om dragervirussen op een zodanige manier te manipuleren dat interacties met cellulaire eiwitten die kunnen leiden tot SAR's (Severe Adverse Reactions), wat kan leiden tot de dood van de patiënt, worden vermeden. Verder kan men kijken naar alternatieve strategieën om vaccins te ontwerpen op basis van eiwitsubeenheden in plaats van DNA.
***
Bronnen:
- Oxford/AstraZeneca COVID-19-vaccin (ChAdOx1 nCoV-2019) effectief bevonden en goedgekeurd. Wetenschappelijk Europees. Gepubliceerd 30 december 2020. Verkrijgbaar bij http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/oxford-astrazeneca-covid-19-vaccine-chadox1-ncov-2019-found-effective-and-approved/
- Soni R. 2021. Mogelijk verband tussen het COVID-19-vaccin van AstraZeneca en bloedstolsels: onder de 30 jaar krijgt het mRNA-vaccin van Pfizer of Moderna. Wetenschappelijk Europees. Gepubliceerd op 7 april 2021. Verkrijgbaar bij http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/possible-link-between-astrazenecas-covid-19-vaccine-and-blood-clots-under-30s-to-be-given-pfizers-or-modernas-mrna-vaccine/
- Bakker AT, c.s. 2021. ChAdOx1 interageert met CAR en PF4 met implicaties voor trombose met trombocytopeniesyndroom. Vooruitgang in de wetenschap. Vol 7, uitgave 49. Gepubliceerd op 1 december 2021. DOI: https://doi.org/10.1126/sciadv.abl8213
***
