De menselijk Genoom Uit het project bleek dat ~1-2% van onze genoom maakt functionele eiwitten, terwijl de rol van de resterende 98-99% raadselachtig blijft. Onderzoekers hebben geprobeerd de mysteries eromheen te ontrafelen en dit artikel werpt licht op ons begrip van de rol en implicaties ervan menselijk volksgezondheid en ziekten.
Vanaf het moment dat de menselijk Genoom Project (HGP) werd in april 2003 voltooid1Men dacht dat door de hele reeks te kennen menselijk genoom dat bestaat uit 3 miljard basenparen of 'letterpaar', genoom zal een open boek zijn waarmee onderzoekers precies kunnen vaststellen hoe een complex organisme in elkaar zit menselijk Het zijn werken die uiteindelijk zullen leiden tot het ontdekken van onze aanleg voor verschillende soorten ziekten, waardoor we beter kunnen begrijpen waarom ziekten voorkomen en er ook een remedie voor kan worden gevonden. De situatie werd echter zeer verbijsterd toen de wetenschappers slechts een deel ervan konden ontcijferen (slechts ~1-2%), wat functionele eiwitten oplevert die ons fenotypische bestaan bepalen. De rol van 1-2% van het DNA bij het maken van functionele eiwitten volgt het centrale dogma van de moleculaire biologie, dat stelt dat DNA eerst wordt gekopieerd om RNA te maken, vooral mRNA, door een proces dat transcriptie wordt genoemd, gevolgd door de productie van eiwitten door mRNA door vertaling. In de taal van de moleculair bioloog is dit 1-2% van de menselijk genoom codeert voor functionele eiwitten. De resterende 98-99% wordt 'junk-DNA' of 'donker' genoemd materie' dat geen van de hierboven genoemde functionele eiwitten produceert en elke keer als 'bagage' wordt vervoerd menselijk wezen is geboren. Om de rol van de resterende 98-99% van de genoom, ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements) project2 werd in september 2003 gelanceerd door de National menselijk Genoom Onderzoeksinstituut (NHGRI).
De bevindingen van het ENCODE-project hebben onthuld dat de meerderheid van de duisternis bestaat materie'' bestaat uit niet-coderende DNA-sequenties die functioneren als essentiële regulerende elementen door genen in verschillende soorten cellen en op verschillende tijdstippen aan en uit te zetten. De ruimtelijke en temporele werking van deze regulerende sequenties is nog steeds niet helemaal duidelijk, omdat sommige hiervan (regulerende elementen) zich zeer ver weg bevinden van het gen waarop ze inwerken, terwijl ze in andere gevallen dicht bij elkaar kunnen liggen.
De samenstelling van enkele regio's van menselijk genoom was al bekend vóór de lancering van de menselijk Genoom Project in dat ~8% van de menselijk genoom is afgeleid van viraal genomen ingebed in ons DNA als menselijk endogene retrovirussen (HERV's)3. Deze HERV's zijn betrokken bij het verschaffen van aangeboren immuniteit tegen mensen door te fungeren als regulerende elementen voor genen die de immuunfunctie controleren. De functionele betekenis van deze 8% werd bevestigd door de bevindingen van het ENCODE-project, waaruit bleek dat de meerderheid van de ‘donkere’ materie fungeert als regulerende elementen.
Naast de bevindingen van het ENCODE-project is er een enorme hoeveelheid onderzoeksgegevens beschikbaar van de afgelopen twintig jaar, die wijzen op een plausibele regulerende en ontwikkelingsrol voor de ‘duistere wereld’. materie'. Gebruik makend van Genoom-brede associatiestudies (GWAS) hebben aangetoond dat de meerderheid van de niet-coderende DNA-gebieden geassocieerd zijn met veel voorkomende ziekten en eigenschappen4 en variaties in deze regio's functioneren om het begin en de ernst van een groot aantal complexe ziekten zoals kankers, hartaandoeningen, hersenaandoeningen, obesitas en vele andere te reguleren5,6. De GWAS-onderzoeken hebben ook aangetoond dat de meeste van deze niet-coderende DNA-sequenties in het genoom worden getranscribeerd (geconverteerd naar RNA van DNA maar niet vertaald) naar niet-coderende RNA's en dat verstoring van hun regulatie leidt tot differentiële ziekteverwekkende effecten7. Dit suggereert het vermogen van niet-coderende RNA's om een regulerende rol te spelen bij de ontwikkeling van de ziekte8.
Verder blijft een deel van de donkere materie over als niet-coderend DNA en functioneert het op een regulerende manier als versterkers. Zoals het woord suggereert, werken deze versterkers door de expressie van bepaalde eiwitten in de cel te verbeteren (verhogen). Dit is aangetoond in een recent onderzoek waarbij de versterkende effecten van een niet-coderend DNA-gebied patiënten vatbaar maken voor complexe auto-immuun- en allergische ziekten zoals inflammatoire darmaandoeningen.9,10, wat leidt tot de identificatie van een nieuw potentieel therapeutisch doelwit voor de behandeling van ontstekingsziekten. De versterkers in de 'donkere materie' zijn ook betrokken bij de ontwikkeling van de hersenen, waarbij de onderzoeken op muizen hebben aangetoond dat de deletie van deze regio's leidt tot afwijkingen in de ontwikkeling van de hersenen11,12. Deze studies kunnen ons helpen om de complexe neurologische ziekten zoals Alzheimer en Parkinson beter te begrijpen. Het is ook aangetoond dat 'donkere materie' een rol speelt bij de ontwikkeling van bloedkanker13 zoals chronische myelocytische leukemie (CML) en chronische lymfatische leukemie (CLL).
'Donkere materie' vertegenwoordigt dus een belangrijk onderdeel van de menselijk genoom dan eerder werd gerealiseerd en heeft directe invloed menselijk volksgezondheid door een regulerende rol te spelen bij de ontwikkeling en het ontstaan van menselijk ziekten zoals hierboven beschreven.
Betekent dit dat de gehele ‘donkere materie’ óf wordt getranscribeerd in niet-coderende RNA’s óf een versterkende rol speelt als niet-coderend DNA door te fungeren als regulerende elementen die verband houden met de aanleg, het begin en de variaties in de verschillende ziekten die de ziekte veroorzaken? mensen? De tot nu toe uitgevoerde onderzoeken laten een sterk overwicht zien voor hetzelfde en nog meer onderzoek in de komende jaren zal ons helpen de functie van de hele 'donkere materie' nauwkeurig af te bakenen, wat zal leiden tot de identificatie van nieuwe doelwitten in de hoop genezing te vinden voor de slopende ziekten die het menselijk ras teisteren.
***
Referenties:
1. "Voltooiing van het menselijk genoomproject: veelgestelde vragen". Nationale mens Genoom Onderzoeksinstituut (NHGRI). Online verkrijgbaar op https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Geraadpleegd op 17 mei 2020.
2. Smith D., 2017. De mysterieuze 98%: wetenschappers willen licht schijnen op het 'donkere genoom'. Online verkrijgbaar bij https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Geraadpleegd op 17 mei 2020.
3. Soni R., 2020. Mensen en virussen: een korte geschiedenis van hun complexe relatie en implicaties voor COVID-19. Scientific European Geplaatst op 08 mei 2020. Online beschikbaar op: https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Geraadpleegd op 18 mei 2020.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, et al. Systematische lokalisatie van veel voorkomende ziekte-geassocieerde variatie in regulerend DNA. Wetenschap. 2012 sep 7;337(6099)::1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Een catalogus van gepubliceerde genoombrede associatiestudies. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. Mogelijke etiologische en functionele implicaties van genoombrede associatieloci voor menselijke ziekten en eigenschappen. Proc Natl Acad Sci VS A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y en Kapranov P. Donkere materie RNA verlicht de puzzel van genoombrede associatiestudies. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. Het blootleggen van de rol van genomische "donkere materie" bij ziekten bij de mens. J Clin Invest. 2012;122 (5):-1589 1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. Het Babraham Institute 2020. Ontdekken hoe 'donkere materie'-regio's van het genoom ontstekingsziekten beïnvloeden. Geplaatst op 13 mei 2020. Online beschikbaar op: https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Geraadpleegd op 14 mei 2020.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. Een distale versterker met risicolocus 11q13.5 bevordert onderdrukking van colitis door Treg-cellen. Natuur (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE et al. 2018. Voor een normale ontwikkeling zijn ultrageconserveerde versterkers vereist. Cel 172, uitgave 3, P491-499.E15, 25 januari 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. 'Donkere materie' DNA beïnvloedt hersenontwikkeling DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Donkere materie doet ertoe: subtiele bloedkankers discrimineren met behulp van de donkerste DNA-DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
