De mens zou niet hebben bestaan zonder virussen omdat viraal eiwit een sleutelrol speelt bij de ontwikkeling van menselijke embryo's. Soms vormen ze echter existentiële bedreigingen in de vorm van ziekten, zoals in het geval van de huidige COVID-19-pandemie. Ironisch genoeg omvatten virussen ~8% van ons genoom, dat in de loop van de evolutie is verkregen, waardoor we "vrijwel een hersenschim" zijn.
Het meest beruchte en vreselijke woord van het jaar 2020 is zonder twijfel 'virus'. De roman coronavirus is verantwoordelijk voor de huidige ongekende COVID-19-ziekte en een bijna instorting van de wereldeconomie. Dit alles wordt veroorzaakt door een klein deeltje dat niet eens als 'volledig' levend wordt beschouwd omdat het buiten de gastheer in een niet-functionele staat verkeert, terwijl het alleen binnenin voortduurt bij het infecteren van de gastheer. Meer verrassend en schokkend is het feit dat de mensen dragen sinds onheuglijke tijden de virale "genen" en momenteel vormen virale genen ~ 8% van het menselijk genoom (1). Om dit in perspectief te plaatsen: slechts ~1% van het menselijk genoom is functioneel actief en verantwoordelijk voor het maken van eiwitten die bepalen wie we zijn.
Het verhaal van de relatie tussen mensen en virussen begon 20-100 miljoen jaar geleden toen onze voorouders werden geïnfecteerd door virussen. Elke endogene retrovirusfamilie is afgeleid van een enkele infectie van de kiembaancellen door een exogeen retrovirus dat na integratie in onze voorouders zich uitbreidde en evolueerde (2). De voortplanting gevolgd door de horizontale overdracht van ouders naar nakomelingen en vandaag hebben we deze virale genomen ingebed in ons DNA als menselijke endogene retrovirussen (HERV's). Dit is een continu proces en kan zelfs op dit moment plaatsvinden. In de loop van de evolutie kregen deze HERV's mutaties, werden ze gestabiliseerd in het menselijk genoom en verloren ze hun vermogen om de ziekte te veroorzaken. De endogene retrovirussen zijn niet alleen aanwezig bij mensen, maar zijn alomtegenwoordig in alle levende organismen. Al deze endogene retrovirussen, gegroepeerd in drie klassen (Klasse I, II en III) die voorkomen in verschillende diersoorten, vertonen een fylogenetische relatie op basis van hun sequentieovereenkomst (3) zoals weergegeven in onderstaande afbeelding. HERV's behoren tot de klasse I-groep.
Van de verschillende ingebedde retrovirussen die aanwezig zijn in het menselijk genoom, is een klassiek voorbeeld dat hier het vermelden waard is, dat van een retroviraal eiwit dat een zeer fusogeen envelopeiwit is, syncytine genaamd (5), waarvan de oorspronkelijke functie in het virus was om met gastheercellen te fuseren om ervoor te zorgen dat infectie. Dit eiwit is nu bij mensen aangepast om placenta te vormen (fusie van cellen om meerkernige cellen te maken) die niet alleen de foetus van voedsel voorziet tijdens de zwangerschap, maar ook de foetus beschermt tegen het immuunsysteem van de moeder vanwege de immunosuppressieve aard van de syncytine eiwit. Deze specifieke HERV heeft bewezen gunstig te zijn voor het menselijk ras door het bestaan ervan te definiëren.
HERV's zijn ook betrokken bij het verschaffen van aangeboren immuniteit aan de gastheer door verdere infectie door verwante virussen te voorkomen of door de ernst van de ziekte te verminderen bij herinfectie door soortgelijke virussen. Een recensie uit 2016 door Katzourakis en Aswad (6) beschrijft dat endogene virussen kunnen fungeren als regulerende elementen voor genen die de immuunfunctie regelen, wat leidt tot de ontwikkeling van immuniteit. In hetzelfde jaar toonden Chuong et al (7) aan dat bepaalde HERV's werken als regulerende versterkers door de expressie van IFN (interferon)-induceerbare genen te moduleren, waardoor aangeboren immuniteit wordt verschaft. HERV-expressieproducten kunnen ook werken als pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMP's), waardoor de cellulaire receptoren worden geactiveerd die verantwoordelijk zijn voor de eerste verdedigingslinie van de gastheer (8-10).
Een ander interessant aspect van HERV's is dat sommige van hen insertiepolymorfismen vertonen, dwz dat er een verschillend aantal kopieën in het genoom aanwezig is als gevolg van insertiegebeurtenissen. Een onderzoek onder 20 proefpersonen die tot verschillende etnische groepen behoorden, onthulde patronen van insertiepolymorfisme tussen 0-87% bij alle proefpersonen (11). Dit kan gevolgen hebben voor het veroorzaken van ziekten door activering van bepaalde genen die anders stil zijn.
Van bepaalde HERV's is ook aangetoond dat ze verband houden met de ontwikkeling van auto-immuunziekten zoals multiple sclerose (12). Onder normale fysiologische omstandigheden is HERV-expressie strak gereguleerd, terwijl onder pathologische omstandigheden als gevolg van veranderingen in de externe/interne omgeving, hormonale veranderingen en/of microbiële interactie disregulatie van HERV-expressie kunnen veroorzaken, wat tot ziekte kan leiden.
De bovenstaande kenmerken van HERV's suggereren dat niet alleen hun aanwezigheid in het menselijk genoom onvermijdelijk is, maar dat ze ook het vermogen hebben om de homeostase van het immuunsysteem te reguleren, hetzij door het te activeren of te onderdrukken, waardoor differentiële effecten worden veroorzaakt (van gunstig tot het veroorzaken van een ziekte) in gastheren.
De COVID-19-pandemie wordt ook veroorzaakt door een retrovirus SARS-nCoV-2, dat tot de griepfamilie behoort, en het kan aannemelijk zijn dat in de loop van de evolutie genomen met betrekking tot deze familie van virussen in het menselijk genoom zijn geïntegreerd en zijn nu aanwezig als HERV's. Er wordt aangenomen dat deze HERV's verschillende polymorfismen kunnen vertonen, zoals hierboven vermeld, bij mensen van verschillende etniciteit. Deze polymorfismen kunnen de vorm hebben van een differentieel aantal kopieën van deze HERV's en/of de aanwezigheid of afwezigheid van mutaties (veranderingen in de genoomsequentie) die zich in de loop van de tijd hebben opgehoopt. Deze variabiliteit in de geïntegreerde HERV's kan een verklaring bieden voor de verschillende sterftecijfers en de ernst van de ziekte van COVID-19 in verschillende landen die door de pandemie zijn getroffen.
***
Referenties:
1. Griffiths DJ 2001. Endogene retrovirussen in de menselijke genoomsequentie. Genoom Biol. (2001); 2 (6) Beoordelingen 1017. DOI: https://doi.org/10.1186/gb-2001-2-6-reviews1017
2. Boeke, JD; Stoye, JP (1997). "Retrotransposons, endogene retrovirussen en de evolutie van retroelementen". In Doodskist, JM; Hughes, SH; Varmus, HE (red.). Retrovirussen. Cold Spring Harbor-laboratoriumpers. PMID 21433351.
3. Vargiu L, et al. Classificatie en karakterisering van menselijke endogene retrovirussen; mozaïekvormen komen veel voor. Retrovirologie (2016); 13: 7. DOI: 10.1186 / s12977-015-0232-y
4. Classes_of_ERVs.jpg: Jern P, Sperber GO, Blomberg J (afgeleid werk: Fgrammen (talk)), 2010. Online beschikbaar op https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Classes_of_ERVs.svg Betreden op 07 mei 2020
5. Blond, JL; Lavillette, D; Cheynet, V; Bouton, O; Oriol, G; Kapel-Fernandes, S; Mandrandes, S; hamer, F; Cosset, Florida (7 april 2000). "Een envelopglycoproteïne van het menselijke endogene retrovirus HERV-W wordt tot expressie gebracht in de menselijke placenta en fuseert cellen die de type D zoogdierretrovirusreceptor tot expressie brengen". J. Virol. 74 (7): 3321-9. DOI: https://doi.org/10.1128/jvi.74.7.3321-3329.2000.
6. Katzourakis A en Aswad A. Evolutie: endogene virussen bieden snelkoppelingen in antivirale immuniteit. Huidige biologie (2016). 26: R427-R429. http://dx.doi.org/10.1016/j.cub.2016.03.072
7. Chuong EB, Elde NC en Feschotte C. Regelgevende evolutie van aangeboren immuniteit door coöptatie van endogene retrovirussen. Wetenschap (2016) Vol. 351, uitgave 6277, blz. 1083-1087. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aad5497
8. Wolff F, Leisch M, Greil R, Risch A, Pleyer L. Het tweesnijdende zwaard van (re) expressie van genen door hypomethylerende middelen: van virale mimicry tot exploitatie als priming-agentia voor gerichte modulatie van immuuncheckpoints. Cell Commun Signal (2017) 15:13. DOI: https://doi.org/10.1186/s12964-017-0168-z
9. Hurst TP, Magiorkinis G. Activering van de aangeboren immuunrespons door endogene retrovirussen. J-gen. Virol. (2015) 96: 1207-1218. DOI: https://doi.org/10.1099/vir.0.000017
10. Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard A, Chan TA, Baylin SB, Correspondence S. Remming van DNA-methylatie veroorzaakt een interferonrespons bij kanker via dsRNA, inclusief endogene retrovirussen. Cel (2015) 162:974-986. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.07.011
11. Mehrab G, Sibel Y, Kaniye S, Sevgi M en Nermin G. Humane endogene retrovirus-H-insertiescreening. Rapporten over moleculaire geneeskunde (2013). DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2013.1295
12. Gröger V en Cynis H. Menselijke endogene retrovirussen en hun vermeende rol bij de ontwikkeling van auto-immuunziekten zoals multiple sclerose. Microbiol vooraan. (2018); 9: 265. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.00265
***
