Mensen zonder zou niet hebben bestaan virussen omdat viraal eiwit een sleutelrol speelt bij de ontwikkeling van menselijk embryo. Soms vormen ze echter existentiële bedreigingen in de vorm van ziekten, zoals in het geval van de huidige COVID-19-pandemie. Ironisch, virussen omvatten ~8% van ons genoom, dat in de loop van de evolutie is verworven, waardoor we “vrijwel een hersenschim” zijn.
Het meest beruchte en vreselijke woord van het jaar 2020 is zonder twijfel 'virus'. De roman coronavirus is verantwoordelijk voor de huidige ongekende COVID-19-ziekte en een bijna instorting van de wereldeconomie. Dit alles wordt veroorzaakt door een klein deeltje dat niet eens als 'volledig' levend wordt beschouwd omdat het buiten de gastheer in een niet-functionele staat verkeert, terwijl het alleen binnenin voortduurt bij het infecteren van de gastheer. Meer verrassend en schokkend is het feit dat de mensen dragen al sinds mensenheugenis de virale ‘genen’ bij zich en momenteel vormen virale genen ongeveer 8% van de menselijk genoom (1). Om dit in perspectief te plaatsen: slechts ~1% menselijk genoom is functioneel actief en verantwoordelijk voor het maken van eiwitten die bepalen wie we zijn.
Het verhaal van de relatie tussen mensen en virussen begon 20-100 miljoen jaar geleden toen onze voorouders besmet raakten met virussen. Elke endogene retrovirusfamilie is afgeleid van een enkele infectie van de kiembaancellen door een exogeen retrovirus dat zich, na integratie in onze voorouder, heeft uitgebreid en ontwikkeld (2). De voortplanting gevolgd door de horizontale overdracht van ouders op nakomelingen en vandaag de dag hebben we deze virale genomen ingebed in ons DNA als menselijk endogene retrovirussen (HERV’s). Dit is een continu proces en kan op dit moment zelfs plaatsvinden. In de loop van de evolutie verwierven deze HERV's mutaties en werden ze gestabiliseerd in de menselijk genoom en verloren hun vermogen om de ziekte te veroorzaken. Het endogene retrovirussen zijn niet alleen aanwezig in mensen maar zijn alomtegenwoordig in alle levende organismen. Al deze endogene retrovirussen, gegroepeerd in drie klassen (Klasse I, II en III) die voorkomen bij verschillende diersoorten, vertonen een fylogenetische relatie gebaseerd op hun sequentie-overeenkomst (3), zoals weergegeven in het onderstaande figuur. HERV's behoren tot de klasse I-groep.
Van de verschillende ingebedde retrovirussen die aanwezig zijn in de menselijk genoom, een klassiek voorbeeld dat hier het vermelden waard is, is dat van een retroviraal eiwit dat een zeer fusogeen envelopeiwit is, syncytine genaamd, waarvan de oorspronkelijke functie in de virus was om te fuseren met gastheercellen om een infectie te veroorzaken. Dit eiwit is nu aangepast mensen om placenta te vormen (fusie van cellen om meerkernige cellen te maken) die niet alleen voedsel aan de foetus van de moeder levert tijdens de zwangerschap, maar de foetus ook beschermt tegen het immuunsysteem van de moeder vanwege de immunosuppressieve aard van het syncytine-eiwit. Deze specifieke HERV heeft bewezen gunstig te zijn voor de menselijk ras door het bestaan ervan te definiëren.
HERV's zijn ook betrokken bij het verschaffen van aangeboren immuniteit aan de gastheer door verdere infectie te voorkomen virussen of het verminderen van de ernst van de ziekte bij herinfectie door een soortgelijk type virussen. Een recensie uit 2016 door Katzourakis en Aswad (6) beschrijft dat endogeen virussen kunnen fungeren als regulerende elementen voor genen die de immuunfunctie controleren, wat kan leiden tot de ontwikkeling van immuniteit. In hetzelfde jaar hebben Chuong et al. (7) aangetoond dat bepaalde HERV's fungeren als regulerende versterkers door de expressie van IFN (interferon)-induceerbare genen te moduleren, waardoor aangeboren immuniteit wordt verschaft. HERV-expressieproducten kunnen ook fungeren als pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMP's), waardoor de cellulaire receptoren worden geactiveerd die verantwoordelijk zijn voor de eerste verdedigingslinie van de gastheer (8-10).
Een ander interessant aspect van HERV's is dat sommige van hen insertiepolymorfismen vertonen, dwz dat er een verschillend aantal kopieën in het genoom aanwezig is als gevolg van insertiegebeurtenissen. Een onderzoek onder 20 proefpersonen die tot verschillende etnische groepen behoorden, onthulde patronen van insertiepolymorfisme tussen 0-87% bij alle proefpersonen (11). Dit kan gevolgen hebben voor het veroorzaken van ziekten door activering van bepaalde genen die anders stil zijn.
Van bepaalde HERV's is ook aangetoond dat ze verband houden met de ontwikkeling van auto-immuunziekten zoals multiple sclerose (12). Onder normale fysiologische omstandigheden is HERV-expressie strak gereguleerd, terwijl onder pathologische omstandigheden als gevolg van veranderingen in de externe/interne omgeving, hormonale veranderingen en/of microbiële interactie disregulatie van HERV-expressie kunnen veroorzaken, wat tot ziekte kan leiden.
De bovenstaande kenmerken van HERV’s suggereren dat niet alleen hun aanwezigheid in menselijk genoom is onvermijdelijk, maar ze bezitten het vermogen om de homeostase van het immuunsysteem te reguleren, hetzij door het te activeren of te onderdrukken, waardoor verschillende effecten (van gunstig tot het veroorzaken van een ziekte) bij gastheren worden veroorzaakt.
De COVID-19-pandemie wordt ook veroorzaakt door een retrovirus SARS-nCoV-2, dat tot de influenzafamilie behoort, en het kan aannemelijk zijn dat in de loop van de evolutie genomen die verwant zijn aan deze familie van influenzavirussen virussen werd geïntegreerd in de menselijk genoom en zijn nu aanwezig als HERV's. Er wordt aangenomen dat deze HERV's verschillende polymorfismen kunnen vertonen, zoals hierboven vermeld, onder mensen van verschillende etniciteiten. Deze polymorfismen kunnen de vorm hebben van een differentieel kopieaantal van deze HERV's en/of de aanwezigheid of afwezigheid van mutaties (veranderingen in de genoomsequentie) die zich gedurende een bepaalde tijdsperiode hebben opgehoopt. Deze variabiliteit in de geïntegreerde HERV’s kan een verklaring bieden voor de verschillende sterftecijfers en de ernst van de ziekte van COVID-19 in verschillende landen die door de pandemie zijn getroffen.
***
Referenties:
1. Griffiths DJ 2001. Endogene retrovirussen in de menselijk genoomsequentie. Genoom Biol. (2001); 2(6) Beoordelingen 1017. DOI: https://doi.org/10.1186/gb-2001-2-6-reviews1017
2. Boeke, JD; Stoye, JP (1997). “Retrotransposons, endogene retrovirussen en de evolutie van retro-elementen”. In Coffin, JM; Hughes, SH; Varmus, HE (red.). Retrovirussen. Cold Spring Harbor Laboratory Press. PMID 21433351.
3. Vargiu L, et al. Classificatie en karakterisering van menselijk endogene retrovirussen; mozaïekvormen komen vaak voor. Retrovirologie (2016); 13: 7. DOI: https://doi.org/10.1186/s12977-015-0232-y
4. Classes_of_ERVs.jpg: Jern P, Sperber GO, Blomberg J (afgeleid werk: Fgrammen (talk)), 2010. Online beschikbaar op https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Classes_of_ERVs.svg Betreden op 07 mei 2020
5. Blond, JL; Lavillette, D; Cheynet, V; Bouton, O; Oriol, G; Kapel-Fernandes, S; Mandrandes, S; Hamer, F; Cosset, Florida (7 april 2000). “Een envelopglycoproteïne van de menselijk endogene retrovirus HERV-W komt tot expressie in de menselijke placenta en fuseert cellen die de type D zoogdierretrovirusreceptor tot expressie brengen”. J. Virol. 74 (7): 3321–9. DOI: https://doi.org/10.1128/jvi.74.7.3321-3329.2000.
6. Katzourakis A en Aswad A. Evolutie: endogeen Virussen Zorg voor snelkoppelingen in antivirale immuniteit. Huidige biologie (2016). 26: R427-R429. http://dx.doi.org/10.1016/j.cub.2016.03.072
7. Chuong EB, Elde NC en Feschotte C. Regelgevende evolutie van aangeboren immuniteit door coöptatie van endogene retrovirussen. Wetenschap (2016) Vol. 351, uitgave 6277, blz. 1083-1087. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aad5497
8. Wolff F, Leisch M, Greil R, Risch A, Pleyer L. Het tweesnijdende zwaard van (re) expressie van genen door hypomethylerende middelen: van virale mimicry tot exploitatie als priming-agentia voor gerichte modulatie van immuuncheckpoints. Cell Commun Signal (2017) 15:13. DOI: https://doi.org/10.1186/s12964-017-0168-z
9. Hurst TP, Magiorkinis G. Activering van de aangeboren immuunrespons door endogeen retrovirussen. J Gen Virol. (2015) 96: 1207–1218. DOI: https://doi.org/10.1099/vir.0.000017
10. Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard A, Chan TA, Baylin SB, Correspondence S. Remming van DNA-methylatie veroorzaakt een interferonrespons bij kanker via dsRNA, inclusief endogene retrovirussen. Cel (2015) 162:974-986. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.07.011
11. Mehrab G, Sibel Y, Kaniye S, Sevgi M en Nermin G. Menselijk endogeen retrovirus-H-insertiescreening. Moleculaire geneeskunderapporten (2013). DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2013.1295
12. Gröger V en Cynis H. Menselijke endogene retrovirussen en hun vermeende rol bij de ontwikkeling van auto-immuunziekten zoals multiple sclerose. Microbiol vooraan. (2018); 9: 265. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.00265
***
