De menselijk Genoom Uit het project bleek dat ~1-2% van onze genoom makes functional proteins while the role of the remaining 98-99% remains enigmatic. Researchers have tried to uncover the mysteries surrounding the same and this article throws light on our understanding of its role and implications for menselijk health and diseases.
Vanaf het moment dat de menselijk Genoom Project (HGP) werd in april 2003 voltooid1, it was thought that by knowing the entire sequence of menselijk genome which consists of 3 billion base pairs or ‘pair of letters’, genoom will be an open book using which researchers would be able to pin point exactly how a complex organism as a menselijk being works which will eventually lead to finding our predispositions to various kinds of diseases, enhance our understanding of why disease occurs and finding cure for them as well. However, the situation became very perplexed when the scientists were only able to decipher only a part of it (only ~1-2%) which makes functional proteins that decide our phenotypic existence. The role of 1-2% of the DNA to make functional proteins follows the central dogma of molecular biology which states that DNA is first copied to make RNA, especially mRNA by a process called transcription followed by production of protein by mRNA by translation. In the language of the molecular biologist, this 1-2% of the menselijk genoom codeert voor functionele eiwitten. De resterende 98-99% wordt 'junk-DNA' of 'donker' genoemd materie’ which does not produce any of the functional proteins mentioned above and is carried as a ‘baggage’ every time a menselijk being is born. In order to understand the role of the remaining 98-99% of the genoom, ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements) project2 was launched in September 2003 by the National menselijk Genoom Onderzoeksinstituut (NHGRI).
De bevindingen van het ENCODE-project hebben onthuld dat de meerderheid van de duisternis bestaat materie'' bestaat uit niet-coderende DNA-sequenties die functioneren als essentiële regulerende elementen door genen in verschillende soorten cellen en op verschillende tijdstippen aan en uit te zetten. De ruimtelijke en temporele werking van deze regulerende sequenties is nog steeds niet helemaal duidelijk, omdat sommige hiervan (regulerende elementen) zich zeer ver weg bevinden van het gen waarop ze inwerken, terwijl ze in andere gevallen dicht bij elkaar kunnen liggen.
The composition of some of the regions of menselijk genoom was known even before the launch of the menselijk Genoom Project in that ~8% of the menselijk genoom is afgeleid van viraal genomen embedded in our DNA as menselijk endogenous retroviruses (HERVs)3. These HERVs have been implicated in providing innate immunity to mensen by acting as regulatory elements for genes that control immune function. The functional significance of the this 8% was corroborated by the findings of the ENCODE project which suggested that majority of the ‘dark materie fungeert als regulerende elementen.
Naast de bevindingen van het ENCODE-project is er een enorme hoeveelheid onderzoeksgegevens beschikbaar van de afgelopen twintig jaar, die wijzen op een plausibele regulerende en ontwikkelingsrol voor de ‘duistere wereld’. materie'. Gebruik makend van Genoom-brede associatiestudies (GWAS) hebben aangetoond dat de meerderheid van de niet-coderende DNA-gebieden geassocieerd zijn met veel voorkomende ziekten en eigenschappen4 en variaties in deze regio's functioneren om het begin en de ernst van een groot aantal complexe ziekten zoals kankers, hartaandoeningen, hersenaandoeningen, obesitas en vele andere te reguleren5,6. De GWAS-onderzoeken hebben ook aangetoond dat de meeste van deze niet-coderende DNA-sequenties in het genoom worden getranscribeerd (geconverteerd naar RNA van DNA maar niet vertaald) naar niet-coderende RNA's en dat verstoring van hun regulatie leidt tot differentiële ziekteverwekkende effecten7. Dit suggereert het vermogen van niet-coderende RNA's om een regulerende rol te spelen bij de ontwikkeling van de ziekte8.
Verder blijft een deel van de donkere materie over als niet-coderend DNA en functioneert het op een regulerende manier als versterkers. Zoals het woord suggereert, werken deze versterkers door de expressie van bepaalde eiwitten in de cel te verbeteren (verhogen). Dit is aangetoond in een recent onderzoek waarbij de versterkende effecten van een niet-coderend DNA-gebied patiënten vatbaar maken voor complexe auto-immuun- en allergische ziekten zoals inflammatoire darmaandoeningen.9,10, wat leidt tot de identificatie van een nieuw potentieel therapeutisch doelwit voor de behandeling van ontstekingsziekten. De versterkers in de 'donkere materie' zijn ook betrokken bij de ontwikkeling van de hersenen, waarbij de onderzoeken op muizen hebben aangetoond dat de deletie van deze regio's leidt tot afwijkingen in de ontwikkeling van de hersenen11,12. Deze studies kunnen ons helpen om de complexe neurologische ziekten zoals Alzheimer en Parkinson beter te begrijpen. Het is ook aangetoond dat 'donkere materie' een rol speelt bij de ontwikkeling van bloedkanker13 zoals chronische myelocytische leukemie (CML) en chronische lymfatische leukemie (CLL).
Thus, ‘dark matter’ represents an important part of the menselijk genoom than previously realised and has directly influences menselijk volksgezondheid by playing a regulatory role in the development and onset of menselijk diseases as described above.
Does that mean that the entire ‘dark matter’ is either transcribed into non-coding RNAs or play an enhancer role as non-coding DNA by acting as regulatory elements associated with predisposition, onset and variations in the various diseases inflicting mensen? The studies performed till now show a strong preponderance for the same and more research in the coming years will help us exactly delineate the function of the entire ‘dark matter’, that will lead to identification of novel targets in the hope of finding cure to the debilitating diseases that inflict the human race.
***
Referenties:
1. "Voltooiing van het menselijk genoomproject: veelgestelde vragen". Nationale mens Genoom Onderzoeksinstituut (NHGRI). Online verkrijgbaar op https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Geraadpleegd op 17 mei 2020.
2. Smith D., 2017. De mysterieuze 98%: wetenschappers willen licht schijnen op het 'donkere genoom'. Online verkrijgbaar bij https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Geraadpleegd op 17 mei 2020.
3. Soni R., 2020. Mensen en virussen: een korte geschiedenis van hun complexe relatie en implicaties voor COVID-19. Scientific European Geplaatst op 08 mei 2020. Online beschikbaar op: https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Geraadpleegd op 18 mei 2020.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, et al. Systematische lokalisatie van veel voorkomende ziekte-geassocieerde variatie in regulerend DNA. Wetenschap. 2012 sep 7;337(6099)::1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Een catalogus van gepubliceerde genoombrede associatiestudies. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. Mogelijke etiologische en functionele implicaties van genoombrede associatieloci voor menselijke ziekten en eigenschappen. Proc Natl Acad Sci VS A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y en Kapranov P. Donkere materie RNA verlicht de puzzel van genoombrede associatiestudies. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. Het blootleggen van de rol van genomische "donkere materie" bij ziekten bij de mens. J Clin Invest. 2012;122 (5):-1589 1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. Het Babraham Institute 2020. Ontdekken hoe 'donkere materie'-regio's van het genoom ontstekingsziekten beïnvloeden. Geplaatst op 13 mei 2020. Online beschikbaar op: https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Geraadpleegd op 14 mei 2020.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. Een distale versterker met risicolocus 11q13.5 bevordert onderdrukking van colitis door Treg-cellen. Natuur (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE et al. 2018. Voor een normale ontwikkeling zijn ultrageconserveerde versterkers vereist. Cel 172, uitgave 3, P491-499.E15, 25 januari 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. 'Donkere materie' DNA beïnvloedt hersenontwikkeling DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Donkere materie doet ertoe: subtiele bloedkankers discrimineren met behulp van de donkerste DNA-DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
