Hoe kan de Omicron-variant van COVID-19 zijn ontstaan?

Een van de ongebruikelijke en meest intrigerende kenmerken van de zwaar gemuteerde Omicron-variant is dat het alle mutaties in een enkele burst in een zeer korte tijd heeft verworven. De mate van verandering is zo sterk dat sommige mensen denken dat het wel eens een nieuwe stam van het menselijke coronavirus (SARS-CoV-3?) zou kunnen zijn. Hoe kan zo'n hoog niveau van mutatie hebben plaatsgevonden in zo'n korte tijdspanne? Sommigen beweren dat Omicron is geëvolueerd van een patiënt met een onderdrukt immuunsysteem met een chronische infectie zoals HIV/AIDS. Of kan het zijn geëvolueerd in de huidige golf in Europa die getuige is geweest van zeer hoge transmissiesnelheden? Of kan het worden geassocieerd met een of ander Gain-of-function (GoF) -onderzoek of iets anders? Wie profiteert? Het is in dit stadium niet mogelijk om een ​​conclusie te trekken. Desalniettemin probeert dit artikel licht te werpen op verschillende dimensies die verband houden met het fenomeen.  

De onlangs gemelde nieuwe COVID-19-variant uit Zuid-Afrika op 25^th November 2021 heeft zich verspreid naar verschillende landen in de wereld, namelijk het VK, Canada, Japan, Australië, Oostenrijk, Hongkong, Israël, Spanje, België, Denemarken en Portugal. Dit is door de WHO aangewezen als een nieuwe variant van bezorgdheid (VOC) en heeft de naam Omicron. Omicron wordt gekenmerkt door 30 aminozuurveranderingen, drie kleine deleties en één kleine insertie in het spike-eiwit in vergelijking met het oorspronkelijke virus¹. Echter, op basis van de mutatiesnelheden² van RNA-virussen, is het niet mogelijk om van de ene op de andere dag meer dan 30 mutaties te ontwikkelen. Het zou minstens 3 tot 5 maanden duren om 6 mutaties te genereren in het 30 kb-genoom van SARS-CoV-2 op basis van de mutatiesnelheid die het virus van nature ondergaat² bij overdracht van host naar host. Volgens deze berekening zou het 15 – 25 maanden moeten hebben geduurd voordat zoiets als Omicron ontstond, met 30 mutaties. De wereld heeft deze geleidelijke mutatie in de genoemde periode echter niet zien toenemen. Er wordt beweerd dat deze variant is ontstaan ​​uit een chronische infectie van een immuungecompromitteerde patiënt, mogelijk een onbehandelde HIV/AIDS-patiënt. Op basis van de mate van verandering zou het goed moeten worden geclassificeerd als een nieuwe virusstam (SARS-CoV-3 mogelijk). Desalniettemin kan het aantal aanwezige mutaties een indicatie zijn van de hogere overdraagbaarheid ervan dan andere varianten. Er zijn echter meer studies nodig om dit te bevestigen. 

De komende weken zijn cruciaal om de overdraagbaarheid van de nieuwe variant en de ernst van de ziekte die het veroorzaakt te bepalen. Tot nu toe waren alle gevallen mild en asymptomatisch en het goede nieuws is dat er geen sterfte is geweest. We moeten ook beoordelen in hoeverre de nieuwe variant kan ontsnappen aan de immuunbescherming die de huidige vaccins bieden. Zo kunnen we beslissen hoe lang we met de huidige vaccins kunnen doorgaan voordat we ze op maat maken voor de nieuwe variant. Pfizer en Moderna hebben al stappen ondernomen om hun vaccins aan te passen. De vraag blijft echter opdoemen over de oorsprong van deze variant. Het is aannemelijk dat de Omicron-variant in de huidige golf van hogere incidentie van gevallen in Europa veel eerder is geëvolueerd, maar dit is onlangs door de Zuid-Afrikaanse autoriteiten gemeld (op basis van genoomsequencing). Dit kan echter niet het geval zijn, aangezien de huidige golf er de afgelopen 4-5 maanden is geweest en volgens de mutatiesnelheden niet meer dan 5-6 mutaties had moeten opleveren. 

Of was Omicron, een product van Gain of Function (GoF) onderzoek dat leidde tot de ontwikkeling van pandemische potentiële pathogenen (PPP's)^3,4. Functiewinstonderzoek verwijst naar experimenten waarbij een ziekteverwekker (in dit geval SARS-CoV-2), het vermogen krijgt om een ​​functie uit te voeren die anders geen deel uitmaakte van zijn normale bestaan. In dit geval kan het leiden tot verhoogde overdraagbaarheid en verhoogde virulentie. Dit kan mogelijk leiden tot de ontwikkeling van een organisme dat nieuw is en niet in de natuur heeft bestaan. De bedoeling van GoF-onderzoek is om inzicht te krijgen in de pathogene varianten en klaar te zijn met een therapeutisch middel of een vaccin, mocht zo'n variant in de natuur ontstaan. Het aantal mutaties dat door de PPP's wordt verkregen, maakt de stam niet alleen zeer overdraagbaar, maar helpt ook om te ontsnappen aan de neutraliserende antilichamen die bij herstellende individuen tegen het oorspronkelijke virus zijn gemaakt. Bovendien is stammanipulatie mogelijk met behulp van moderne genetische manipulatietechnieken op basis van gerichte RNA-recombinatie⁵. Dit kan ook leiden tot nieuwe pathogene varianten/stammen met een groter aantal mutaties, wat leidt tot een zeer overdraagbaar en virulent virus. Onderzoek heeft aangetoond dat 20 mutaties die optreden in het spike-eiwit, inclusief veranderingen en deleties, voldoende zijn voor het ontwijken van de meerderheid van de antilichamen die worden gegenereerd in het plasma van personen die zijn geïnfecteerd met of gevaccineerd tegen SARS-CoV-2⁶. Volgens een andere studie kan SARS-CoV-2 onder een sterke immuundruk het vermogen krijgen om aan de antilichamen te ontsnappen door slechts 3 veranderingen aan te brengen, twee deleties in het N-terminale domein en één mutatie (E483K) in het spike-eiwit.⁷. 

Moet dit soort onderzoek worden toegestaan ​​dat leidt tot het genereren van PPS? In feite werd de winst van functieonderzoek in 2014 door de NIH door de VS verboden, na een reeks ongevallen met verkeerd behandelde ziekteverwekkers bij de Amerikaanse centra voor ziektebestrijding en -preventie, wat suggereert dat de risico's die aan dergelijk onderzoek zijn verbonden, veel groter zijn dan de voordelen die het kan bieden. Wie profiteert van de opkomst en verspreiding van dergelijke PPP's? Dit zijn lastige vragen die om echte antwoorden vragen.  

*** 

Referenties:  

1. Europees Centrum voor ziektepreventie en -bestrijding. Gevolgen van de opkomst en verspreiding van de SARSCoV-2 B.1.1. 529 variant van zorg (Omicron), voor de EU/EER. 26 november 2021. ECDC: Stockholm; 2021. Online beschikbaar op https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/threat-assessment-brief-emergence-sars-cov-2-variant-b.1.1.529   

2. Simmonds P., 2020. Ongebreidelde C → U-hypermutatie in de genomen van SARS-CoV-2 en andere coronavirussen: oorzaken en gevolgen voor hun korte- en langetermijnevolutietrajecten. 24 juni 2020. DOI: https://doi.org/10.1128/mSphere.00408-20 

3. NIH. Onderzoek met verbeterde potentiële pandemische pathogenen. (pagina herzien op 20 oktober 2021. https://www.nih.gov/news-events/research-involving-potential-pandemic-pathogens  

4. Het stuifzand van 'gain-of-function'-onderzoek. Natuur 598, 554-557 (2021). doei: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02903-x 

5. Bert Jan Haijema, Haukeliene Volders en Peter JM Rottier. Van soort wisselen Tropisme: een effectieve manier om het feline coronavirus-genoom te manipuleren. Tijdschrift voor Virologie. vol. 77, nr. 8. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.77.8.4528-4538.20033 

6. Schmidt, F., Weisblum, Y., Rutkowska, M. et al. Hoge genetische barrière voor ontsnapping van polyklonaal neutraliserend antilichaam van SARS-CoV-2. Natuur (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04005-0 

7. Andreano E., c.s. 2021. SARS-CoV-2 ontsnapping uit een sterk neutraliserend COVID-19 herstellend plasma. PNAS 7 september 2021 118 (36) e2103154118; https://doi.org/10.1073/pnas.2103154118 

***