Zelfversterkende mRNA's (saRNA's): het RNA-platform van de volgende generatie voor vaccins 

In tegenstelling tot conventioneel mRNA vaccins die alleen codeert voor de doelantigenen, codeert de zelfversterkende mRNA's (saRNA's) ook voor niet-structurele eiwitten en promotoren, waardoor saRNA's replicons die in vivo in de gastheercellen kunnen transcriberen. De eerste resultaten geven aan dat hun effectiviteit, wanneer ze in kleinere doses worden gegeven, vergelijkbaar is met die van reguliere doses conventionele medicijnen mRNA. Vanwege de lage dosisvereisten, minder bijwerkingen en een langere werkingsduur lijkt saRNA een beter RNA-platform voor vaccins (inclusief voor v.2.0 van mRNA-COVID-vaccins) en nieuwere therapieën. Er is nog geen op saRNA gebaseerd vaccin of medicijn goedgekeurd voor menselijk gebruik. Aanzienlijke vooruitgang op dit gebied heeft echter het potentieel om een ​​renaissance in de preventie en behandeling van infecties en degeneratieve aandoeningen in te luiden.  

Het is onnodig om te zeggen dat de mensheid kwetsbaar is ten opzichte van pandemieën als COVID. We hebben het allemaal meegemaakt en zijn er op de een of andere manier door beïnvloed; miljoenen konden de volgende ochtend niet meer meemaken. Aangezien ook China een grootschalig vaccinatieprogramma tegen COVID-19 had, zijn de laatste berichten in de media over de toename van het aantal gevallen en de sterfte in en rond Peking zorgwekkend. De noodzaak van paraatheid en meedogenloos streven naar effectiever vaccins en therapieën mogen niet worden onderschat.  

De buitengewone situatie die de COVID-19-pandemie met zich meebracht, bood een kans voor het veelbelovende RNA technologie om ouder te worden. Klinische onderzoeken zouden in een recordtempo kunnen worden afgerond mRNA op basis van COVID vaccins, BNT162b2 (vervaardigd door Pfizer/BioNTech) en mRNA-1273 (door Moderna) ontving EUA van de toezichthouders en speelde te zijner tijd een belangrijke rol bij het bieden van bescherming tegen de pandemie aan de mensen, vooral in Europa en Noord-Amerika¹. Dit mRNA vaccins zijn gebaseerd op synthetische RNA-platforms. Dit maakt een snelle, schaalbare en celvrije industriële productie mogelijk. Maar deze zijn niet zonder beperkingen, zoals hoge kosten, koude toeleveringsketen, afnemende antilichaamtiters, om er maar een paar te noemen.  

mRNA vaccins momenteel in gebruik (soms conventioneel of 1e generatie genoemd). mRNA vaccins) zijn gebaseerd op het coderen van het virale antigeen in synthetisch RNA. Een niet-viraal afleversysteem transporteert het transcript naar het cytoplasma van de gastheercel waar het virale antigeen tot expressie wordt gebracht. Het tot expressie gebrachte antigeen induceert vervolgens een immuunrespons en zorgt voor actieve immuniteit. Omdat RNA gemakkelijk afbreekt en dit mRNA in het vaccin niet zelf kan transcriberen, moet een aanzienlijke hoeveelheid synthetische virale RNA-transcripten (mRNA) in het vaccin worden toegediend om de gewenste immuunrespons op te wekken. Maar wat als het synthetische RNA-transcript naast het gewenste virale antigeen ook wordt geïncorporeerd met niet-structurele eiwitten en promotergenen? Zo'n RNA transcript zal het vermogen hebben om zichzelf te transcriberen of zichzelf te amplificeren wanneer het naar de gastheercel wordt getransporteerd, hoewel het langer en zwaarder zal zijn en het transport ervan naar de gastheercellen complexer kan zijn.  

In tegenstelling tot conventionele (of niet-versterkende) mRNA die alleen codes heeft voor het beoogde virale antigeen, het zelfversterkende mRNA (saRNA), heeft het vermogen zichzelf te transcriberen wanneer het in vivo in de gastheercellen plaatsvindt dankzij de aanwezigheid van vereiste codes voor niet-structurele eiwitten en een promotor. Kandidaten voor mRNA-vaccins op basis van zelfversterkende mRNA's worden de tweede of volgende generatie genoemd mRNA vaccins. Deze bieden betere mogelijkheden in termen van lagere doseringseisen, relatief minder bijwerkingen en een langere werkingsduur/effecten ^(2-5). Beide versies van het RNA-platform zijn al enige tijd bekend bij de wetenschappelijke gemeenschap. Als respons op een pandemie kozen onderzoekers voor een niet-replicerende versie van het mRNA-platform voor de ontwikkeling van vaccins, gezien de eenvoud en de vereisten van een pandemische situatie, en om eerst ervaring op te doen met een niet-amplificerende versie, aangezien voorzichtigheid dit rechtvaardigde. Nu hebben we twee goedgekeurde mRNA's vaccins tegen COVID-19, en verschillende vaccin- en therapeutische kandidaten die in de pijplijn zitten, zoals HIV-vaccin en behandeling van Ziekte van Charcot-Marie-Tooth.  

saRNA-vaccinkandidaten tegen COVID-19  

Interesse in saRNA-vaccin is niet erg nieuw. Binnen enkele maanden na het begin van de pandemie, medio 2020, McKay c.s.. had een op saRNA gebaseerd kandidaat-vaccin gepresenteerd dat hoge antilichaamtiters vertoonde in muizensera en een goede neutralisatie van het virus⁶. De klinische fase 1-studie met VLPCOV–01 (een zelfversterkende RNA kandidaat-vaccin) bij 92 gezonde volwassenen van wie de resultaten vorige maand op de preprint werden gepubliceerd, concludeerde dat toediening in een lage dosis hiervan saRNA gebaseerd kandidaat-vaccin veroorzaakte een immuunrespons vergelijkbaar met het conventionele mRNA-vaccin BNT162b2 en beveelt de verdere ontwikkeling ervan aan als boostervaccin⁷. In een andere onlangs gepubliceerde studie, uitgevoerd als onderdeel van de klinische studie COVAC1 om een ​​strategie voor het toedienen van boosterdosis te ontwikkelen, werd een superieure immuunrespons gevonden bij mensen die eerder COVID-19 hadden gehad en een nieuwe zelfversterkende behandeling kregen. RNA (saRNA) COVID-19-vaccin plus een in het Verenigd Koninkrijk goedgekeurd vaccin⁸. Een preklinische proef met een nieuw oraal kandidaat-vaccin op basis van zelfversterking RNA op muismodel veroorzaakte een hoge antilichaamtiter⁹.  

saRNA Vaccinkandidaat tegen Influenza  

Influenza vaccins die momenteel in gebruik zijn, zijn gebaseerd op geïnactiveerde virussen of synthetische recombinant (synthetisch HA-gen gecombineerd met een baculovirus)¹⁰. Een zelfversterkende mRNA-gebaseerde vaccinkandidaat kan immuniteit tegen meerdere virale antigenen induceren. Preklinisch onderzoek naar het sa-mRNA bicistronisch A/H5N1-kandidaatvaccin tegen griep bij muizen en fretten wekte een krachtige antilichaam- en T-celrespons op die evaluatie bij mensen in klinische onderzoeken rechtvaardigde¹¹.  

Vaccins tegen COVID-19 hebben om voor de hand liggende redenen veel aandacht gekregen. Er is preklinisch onderzoek gedaan naar de toepassing van RNA-platforms voor andere infecties en niet-infectieuze aandoeningen zoals kanker, de ziekte van Alzheimer en erfelijke aandoeningen; er is echter nog geen op saRNA gebaseerd vaccin of medicijn goedgekeurd voor menselijk gebruik. Er moet meer onderzoek worden gedaan naar het gebruik van op saRNA gebaseerde vaccins om volledig inzicht te krijgen in hun veiligheid en werkzaamheid voor gebruik bij menselijke proefpersonen.

***

Referenties:  

1. Prasad U., 2020. COVID-19 mRNA-vaccin: een mijlpaal in de wetenschap en een doorbraak in de geneeskunde. Wetenschappelijk Europees. Gepubliceerd op 29 december 2020. Online beschikbaar op https://www.scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. Zelfversterkende RNA-vaccins voor infectieziekten. Gen Ther 28, 117-129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Stort MM c.s. 2022. Zelfversterkende mRNA-vaccins: werkingswijze, ontwerp, ontwikkeling en optimalisatie. Geneesmiddelenontdekking vandaag. Volume 27, nummer 11, november 2022, 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Blakney AK c.s. 2021. Een update over zelfversterkende mRNA-vaccinontwikkeling. Vaccins 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Anna Blakney; De volgende generatie RNA-vaccins: zelfversterkend RNA. Biochem (Londen) 13 augustus 2021; 43 (4): 14–17. doi: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK et al. Zelfversterkend RNA SARS-CoV-2 kandidaat-vaccin met lipide-nanodeeltjes induceert hoge neutraliserende antilichaamtiters bij muizen. Nat Commun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., et al 2022. Veiligheid en immunogeniciteit van SARS-CoV-2 zelfversterkend RNA-vaccin dat verankerde RBD tot expressie brengt: een gerandomiseerde, waarnemer-blinde fase 1-studie. Voordruk medRxiv 2022.11.21.22281000; Geplaatst op 22 november 2022. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Elliott T, et al. (2022) Verbeterde immuunresponsen na heterologe vaccinatie met zelfversterkende RNA- en mRNA COVID-19-vaccins. PLoS Pathhog 18(10): e1010885. Gepubliceerd: 4 oktober 2022. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keikha, R., Hashemi-Shahri, SM & Jebali, A. De evaluatie van nieuwe orale vaccins op basis van zelfversterkende RNA-lipidennandeeltjes (saRNA LNP's), met saRNA getransfecteerde Lactobacillus plantarum LNP's en met saRNA getransfecteerde Lactobacillus plantarum om SARS-CoV te neutraliseren -2 varianten alfa en delta. Sci Rep 11, 21308 (2021). Gepubliceerd: 29 oktober 2021. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. Hoe griepvaccins worden gemaakt. Online verkrijgbaar op https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm geopend op 18 December 2022. 

11. Chang C., et al 2022. Zelfversterkende bicistronische mRNA-griepvaccins wekken kruisreactieve immuunresponsen op bij muizen en voorkomen infectie bij fretten. Moleculaire therapiemethoden en klinische ontwikkeling. Jaargang 27, 8 december 2022, pagina's 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

***