Zelfversterkende mRNA's (saRNA's): het RNA-platform van de volgende generatie voor vaccins 

In tegenstelling tot conventionele mRNA-vaccins die alleen coderen voor de doelantigenen, coderen de zelfversterkende mRNA's (saRNA's) ook voor niet-structurele eiwitten en promotor, waardoor saRNA-replicons in staat zijn om in vivo in de gastheercellen te transcriberen. Vroege resultaten geven aan dat hun effectiviteit, wanneer ze in kleinere doses worden gegeven, vergelijkbaar is met die van reguliere doses conventioneel mRNA. Vanwege de lage dosisvereisten, minder bijwerkingen en een langere werkingsduur, lijkt saRNA een beter RNA-platform voor vaccins (inclusief voor v.2.0 van mRNA COVID-vaccins) en nieuwere therapieën. Er is nog geen op saRNA gebaseerd vaccin of medicijn goedgekeurd voor menselijk gebruik. Aanzienlijke vooruitgang op dit gebied kan echter een renaissance inluiden in de preventie en behandeling van infecties en degeneratieve aandoeningen.  

Onnodig te zeggen dat de mensheid kwetsbaar is voor pandemieën zoals COVID. We hebben het allemaal meegemaakt en werden er op de een of andere manier door beïnvloed; miljoenen konden de volgende ochtend niet meer meemaken. Aangezien ook China een enorm COVID-19-vaccinatieprogramma had, zijn de laatste berichten in de media over spurts van gevallen en sterfte in en rond Peking zorgwekkend. De noodzaak van paraatheid en het niet aflatende streven naar effectievere vaccins en therapieën kan niet genoeg worden onderschat.  

De buitengewone situatie die de COVID-19-pandemie met zich meebracht, bood de kans voor de veelbelovende RNA-technologie om volwassen te worden. Klinische proeven konden in een recordtempo worden voltooid en op mRNA gebaseerde COVID-vaccins, BNT162b2 (vervaardigd door Pfizer/BioNTech) en mRNA-1273 (door Moderna) ontvingen EUA van de regelgevende instanties en speelden te zijner tijd een belangrijke rol bij het bieden van bescherming tegen de pandemie onder de mensen, vooral in Europa en Noord-Amerika¹. Deze mRNA-vaccins zijn gebaseerd op synthetische RNA-platforms. Dit maakt een snelle, schaalbare en celvrije industriële productie mogelijk. Maar deze zijn niet zonder beperkingen, zoals hoge kosten, koude toeleveringsketen, afnemende antilichaamtiters, om er maar een paar te noemen.  

mRNA-vaccins die momenteel in gebruik zijn (soms aangeduid als conventionele of 1e generatie mRNA-vaccins) zijn gebaseerd op het coderen van het virale antigeen in synthetisch RNA. Een niet-viraal afgiftesysteem transporteert het transcript naar het cytoplasma van de gastheercel waar het virale antigeen tot expressie wordt gebracht. Het tot expressie gebrachte antigeen induceert vervolgens een immuunrespons en zorgt voor actieve immuniteit. Omdat RNA gemakkelijk wordt afgebroken en dit mRNA in het vaccin zichzelf niet kan transcriberen, moet een aanzienlijke hoeveelheid synthetische virale RNA-transcripten (mRNA) in het vaccin worden toegediend om de gewenste immuunrespons op te wekken. Maar wat als het synthetische RNA-transcript naast het gewenste virale antigeen ook wordt opgenomen met niet-structurele eiwitten en promotorgenen? Zo'n RNA-transcript kan zichzelf transcriberen of zichzelf versterken wanneer het naar de gastheercel wordt getransporteerd, hoewel het langer en zwaarder zal zijn en het transport naar de gastheercellen complexer kan zijn.  

In tegenstelling tot conventioneel (of niet-amplificerend) mRNA dat alleen codes heeft voor het beoogde virale antigeen, heeft het zelf-amplificerende mRNA (saRNA) het vermogen om zichzelf te transcriberen wanneer het in vivo in de gastheercellen aanwezig is dankzij de aanwezigheid van vereiste codes voor niet-versterkend mRNA. -structurele eiwitten en een promotor. mRNA-vaccinkandidaten op basis van zelfversterkende mRNA's worden mRNA-vaccins van de tweede of volgende generatie genoemd. Deze bieden betere mogelijkheden in termen van lagere doseringseisen, relatief minder bijwerkingen en langere werkingsduur/effecten ^(2-5). Beide versies van het RNA-platform zijn al enige tijd bekend bij de wetenschappelijke gemeenschap. Als reactie op een pandemie kozen onderzoekers voor de niet-replicerende versie van het mRNA-platform voor de ontwikkeling van vaccins vanwege de eenvoud en de vereisten van de pandemische situatie en om eerst ervaring op te doen met de niet-vergrotende versie, aangezien voorzichtigheid geboden was. Nu hebben we twee goedgekeurde mRNA-vaccins tegen COVID-19 en verschillende kandidaat-vaccins en therapieën in de pijplijn, zoals HIV-vaccin en behandeling van Ziekte van Charcot-Marie-Tooth.  

saRNA-vaccinkandidaten tegen COVID-19  

Interesse in saRNA-vaccin is niet erg nieuw. Binnen enkele maanden na het begin van de pandemie, medio 2020, McKay c.s.. had een op saRNA gebaseerd kandidaat-vaccin gepresenteerd dat hoge antilichaamtiters vertoonde in muizensera en een goede neutralisatie van het virus⁶. De klinische fase 1-studie van VLPCOV-01 (een zelfversterkende RNA-vaccinkandidaat) bij 92 gezonde volwassenen van wie de resultaten vorige maand op preprint werden gepubliceerd, concludeerde dat een lage dosis toediening van dit op saRNA gebaseerde kandidaat-vaccin een immuunrespons opwekte die vergelijkbaar was met die van een conventioneel mRNA-vaccin BNT162b2 en beveelt de verdere ontwikkeling ervan als boostervaccin aan⁷. In een andere recent gepubliceerde studie, uitgevoerd als onderdeel van de klinische studie COVAC1 om een ​​strategie voor toediening van boosterdosis te ontwikkelen, werd een superieure immuunrespons gevonden bij mensen die eerder COVID-19 hadden en een nieuw zelfversterkend RNA (saRNA) COVID-19-vaccin plus een in het VK goedgekeurd vaccin⁸. Een preklinisch onderzoek met een nieuw oraal kandidaat-vaccin op basis van zelfamplificerend RNA op een muismodel leidde tot een hoge antilichaamtiter⁹.  

saRNA Vaccinkandidaat tegen Influenza  

Griepvaccins die momenteel in gebruik zijn, zijn gebaseerd op geïnactiveerde virussen of synthetische recombinant (synthetisch HA-gen gecombineerd met een baculovirus)¹⁰. Een zelfversterkend op mRNA gebaseerd kandidaat-vaccin kan immuniteit induceren tegen meerdere virale antigenen. Preklinisch onderzoek van sa-mRNA bicistronisch A/H5N1-vaccinkandidaat tegen influenza bij muizen en fretten wekte een krachtige antilichaam- en T-celrespons op die evaluatie bij mensen in klinische onderzoeken rechtvaardigt¹¹.  

Vaccins tegen COVID-19 hebben om voor de hand liggende redenen veel aandacht gekregen. Er is preklinisch onderzoek gedaan naar de toepassing van RNA-platforms voor andere infecties en niet-infectieuze aandoeningen zoals kanker, de ziekte van Alzheimer en erfelijke aandoeningen; er is echter nog geen op saRNA gebaseerd vaccin of medicijn goedgekeurd voor menselijk gebruik. Er moet meer onderzoek worden gedaan naar het gebruik van op saRNA gebaseerde vaccins om volledig inzicht te krijgen in hun veiligheid en werkzaamheid voor gebruik bij menselijke proefpersonen.

***

Referenties:  

1. Prasad U., 2020. COVID-19 mRNA-vaccin: een mijlpaal in de wetenschap en een doorbraak in de geneeskunde. Wetenschappelijk Europees. Gepubliceerd op 29 december 2020. Online beschikbaar op https://www.scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. Zelfversterkende RNA-vaccins voor infectieziekten. Gen Ther 28, 117-129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Stort MM c.s. 2022. Zelfversterkende mRNA-vaccins: werkingswijze, ontwerp, ontwikkeling en optimalisatie. Geneesmiddelenontdekking vandaag. Volume 27, nummer 11, november 2022, 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Blakney AK c.s. 2021. Een update over zelfversterkende mRNA-vaccinontwikkeling. Vaccins 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Anna Blakney; De volgende generatie RNA-vaccins: zelfversterkend RNA. Biochem (Londen) 13 augustus 2021; 43 (4): 14–17. doi: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK et al. Zelfversterkend RNA SARS-CoV-2 kandidaat-vaccin met lipide-nanodeeltjes induceert hoge neutraliserende antilichaamtiters bij muizen. Nat Commun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., et al 2022. Veiligheid en immunogeniciteit van SARS-CoV-2 zelfversterkend RNA-vaccin dat verankerde RBD tot expressie brengt: een gerandomiseerde, waarnemer-blinde fase 1-studie. Voordruk medRxiv 2022.11.21.22281000; Geplaatst op 22 november 2022. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Elliott T, et al. (2022) Verbeterde immuunresponsen na heterologe vaccinatie met zelfversterkende RNA- en mRNA COVID-19-vaccins. PLoS Pathhog 18(10): e1010885. Gepubliceerd: 4 oktober 2022. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keikha, R., Hashemi-Shahri, SM & Jebali, A. De evaluatie van nieuwe orale vaccins op basis van zelfversterkende RNA-lipidennandeeltjes (saRNA LNP's), met saRNA getransfecteerde Lactobacillus plantarum LNP's en met saRNA getransfecteerde Lactobacillus plantarum om SARS-CoV te neutraliseren -2 varianten alfa en delta. Sci Rep 11, 21308 (2021). Gepubliceerd: 29 oktober 2021. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. Hoe griepvaccins worden gemaakt. Online verkrijgbaar op https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm geopend op 18 December 2022. 

11. Chang C., et al 2022. Zelfversterkende bicistronische mRNA-griepvaccins wekken kruisreactieve immuunresponsen op bij muizen en voorkomen infectie bij fretten. Moleculaire therapiemethoden en klinische ontwikkeling. Jaargang 27, 8 december 2022, pagina's 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

***