Zelfversterkende mRNA's (saRNA's): het RNA-platform van de volgende generatie voor vaccins 

Unlike conventional mRNA vaccines which encodes only for the target antigens, the self-amplifying mRNAs (saRNAs) encodes for non-structural proteins and promotor as well which makes saRNA's replicons capable of transcribing in vivo in the host cells. Early results indicates that their effectiveness, when given in smaller doses, is at par with that of regular doses of conventional mRNA. Due to low dose requirements, fewer side effects and longer duration of action, saRNA appears as better RNA platform for vaccines (including for v.2.0 of mRNA COVID vaccines) and newer therapeutics. No saRNA-based vaccine or drug is approved for human use yet. However, significant progress in this area has the potential to usher in a renaissance in prevention and treatment of infections and degenerative disorders.  

Onnodig te zeggen dat de mensheid kwetsbaar is voor pandemieën zoals COVID. We hebben het allemaal meegemaakt en werden er op de een of andere manier door beïnvloed; miljoenen konden de volgende ochtend niet meer meemaken. Aangezien ook China een enorm COVID-19-vaccinatieprogramma had, zijn de laatste berichten in de media over spurts van gevallen en sterfte in en rond Peking zorgwekkend. De noodzaak van paraatheid en het niet aflatende streven naar effectievere vaccins en therapieën kan niet genoeg worden onderschat.  

The extraordinary situation presented by the COVID-19 pandemic provided an opportunity for the promising RNA technology to come out of age. Clinical trials could be completed at a record pace and mRNA based COVID Vaccines, BNT162b2 (manufactured by Pfizer/BioNTech) and mRNA-1273 (by Moderna) received EUA from the regulators and, in due course, played an important role in providing protection against the pandemic to the people especially in Europe and North America¹. Deze mRNA-vaccins zijn gebaseerd op synthetische RNA-platforms. Dit maakt een snelle, schaalbare en celvrije industriële productie mogelijk. Maar deze zijn niet zonder beperkingen, zoals hoge kosten, koude toeleveringsketen, afnemende antilichaamtiters, om er maar een paar te noemen.  

mRNA vaccines currently in use (sometimes referred to as conventional or 1st generation mRNA vaccines) are based on encoding the viral antigen in synthetic RNA. A non-viral delivery system transports the transcript to the host cell cytoplasm where the viral antigen is expressed. The expressed antigen then induces immune response and provide active immunity. Because RNA degrades easily and this mRNA in the vaccine cannot self-transcribe, an appreciable amount of synthetic viral RNA transcripts (mRNA) need to be administered in the vaccine for eliciting desired immune response. But what if the synthetic RNA transcript is incorporated also with non-structural proteins and promotor genes, in addition to the desired viral antigen? Such an RNA transcript will have ability to transcribe or self-amplify itself when transported into the host cell though it will be longer and heavier and its transport to the host cells may be more complex.  

Unlike conventional (or, non-amplifying) mRNA which has codes only for the targeted viral antigen, the self-amplifying mRNA (saRNA), has ability to transcribe itself when in vivo in the host cells by virtue of presence of required codes for non-structural proteins and a promotor. mRNA vaccine candidates based on self-amplifying mRNAs are referred to as second or next generation mRNA vaccines. These offer better opportunities in terms of lower dosage requirements, relatively fewer side effects, and longer duration of action/effects ^(2-5). Beide versies van het RNA-platform zijn al enige tijd bekend bij de wetenschappelijke gemeenschap. Als reactie op een pandemie kozen onderzoekers voor de niet-replicerende versie van het mRNA-platform voor de ontwikkeling van vaccins vanwege de eenvoud en de vereisten van de pandemische situatie en om eerst ervaring op te doen met de niet-vergrotende versie, aangezien voorzichtigheid geboden was. Nu hebben we twee goedgekeurde mRNA-vaccins tegen COVID-19 en verschillende kandidaat-vaccins en therapieën in de pijplijn, zoals HIV-vaccin en behandeling van Ziekte van Charcot-Marie-Tooth.  

saRNA-vaccinkandidaten tegen COVID-19  

Interesse in saRNA-vaccin is niet erg nieuw. Binnen enkele maanden na het begin van de pandemie, medio 2020, McKay c.s.. had een op saRNA gebaseerd kandidaat-vaccin gepresenteerd dat hoge antilichaamtiters vertoonde in muizensera en een goede neutralisatie van het virus⁶. The phase-1 clinical trial of VLPCOV–01 (a self-amplifying RNA vaccine candidate) on 92 healthy adults whose results were published on preprint last month concluded that low dose administration of this saRNA based vaccine candidate induced immune response comparable to conventional mRNA vaccine BNT162b2 and recommends its further development as booster vaccine⁷. In another recently published study conducted as part of the COVAC1 clinical trial to develop booster dose administration strategy, a superior immune response was found in people who had previous COVID-19 and received a novel self-amplifying RNA (saRNA) COVID-19 vaccine plus a UK authorised vaccine⁸. A pre-clinical trial of novel oral vaccine candidate based on self-amplifying RNA on mouse model elicited high antibody titre⁹.  

saRNA Vaccinkandidaat tegen Influenza  

Griepvaccins die momenteel in gebruik zijn, zijn gebaseerd op geïnactiveerde virussen of synthetische recombinant (synthetisch HA-gen gecombineerd met een baculovirus)¹⁰. A self-amplifying mRNA-based vaccine candidate may induce immunity against multiple viral antigens. Pre-clinical trial of sa-mRNA bicistronic A/H5N1 vaccine candidate against influenza on mice and ferrets elicited potent antibody and T-cell response warranting evaluation on humans in clinical trials¹¹.  

Vaccins tegen COVID-19 hebben om voor de hand liggende redenen veel aandacht gekregen. Er is preklinisch onderzoek gedaan naar de toepassing van RNA-platforms voor andere infecties en niet-infectieuze aandoeningen zoals kanker, de ziekte van Alzheimer en erfelijke aandoeningen; er is echter nog geen op saRNA gebaseerd vaccin of medicijn goedgekeurd voor menselijk gebruik. Er moet meer onderzoek worden gedaan naar het gebruik van op saRNA gebaseerde vaccins om volledig inzicht te krijgen in hun veiligheid en werkzaamheid voor gebruik bij menselijke proefpersonen.

***

Referenties:  

1. Prasad U., 2020. COVID-19 mRNA-vaccin: een mijlpaal in de wetenschap en een doorbraak in de geneeskunde. Wetenschappelijk Europees. Gepubliceerd op 29 december 2020. Online beschikbaar op http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. Zelfversterkende RNA-vaccins voor infectieziekten. Gen Ther 28, 117-129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Stort MM c.s. 2022. Zelfversterkende mRNA-vaccins: werkingswijze, ontwerp, ontwikkeling en optimalisatie. Geneesmiddelenontdekking vandaag. Volume 27, nummer 11, november 2022, 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Blakney AK c.s. 2021. Een update over zelfversterkende mRNA-vaccinontwikkeling. Vaccins 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Anna Blakney; De volgende generatie RNA-vaccins: zelfversterkend RNA. Biochem (Londen) 13 augustus 2021; 43 (4): 14–17. doi: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK et al. Zelfversterkend RNA SARS-CoV-2 kandidaat-vaccin met lipide-nanodeeltjes induceert hoge neutraliserende antilichaamtiters bij muizen. Nat Commun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., et al 2022. Veiligheid en immunogeniciteit van SARS-CoV-2 zelfversterkend RNA-vaccin dat verankerde RBD tot expressie brengt: een gerandomiseerde, waarnemer-blinde fase 1-studie. Voordruk medRxiv 2022.11.21.22281000; Geplaatst op 22 november 2022. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Elliott T, et al. (2022) Verbeterde immuunresponsen na heterologe vaccinatie met zelfversterkende RNA- en mRNA COVID-19-vaccins. PLoS Pathhog 18(10): e1010885. Gepubliceerd: 4 oktober 2022. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keikha, R., Hashemi-Shahri, SM & Jebali, A. De evaluatie van nieuwe orale vaccins op basis van zelfversterkende RNA-lipidennandeeltjes (saRNA LNP's), met saRNA getransfecteerde Lactobacillus plantarum LNP's en met saRNA getransfecteerde Lactobacillus plantarum om SARS-CoV te neutraliseren -2 varianten alfa en delta. Sci Rep 11, 21308 (2021). Gepubliceerd: 29 oktober 2021. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. Hoe griepvaccins worden gemaakt. Online verkrijgbaar op https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm geopend op 18 December 2022. 

11. Chang C., et al 2022. Zelfversterkende bicistronische mRNA-griepvaccins wekken kruisreactieve immuunresponsen op bij muizen en voorkomen infectie bij fretten. Moleculaire therapiemethoden en klinische ontwikkeling. Jaargang 27, 8 december 2022, pagina's 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

***