Molnupiravir: een baanbrekende orale pil voor de behandeling van COVID-19

molnupiravir, een nucleoside-analoog van cytidine, een medicijn dat uitstekende orale biologische beschikbaarheid en veelbelovende resultaten heeft laten zien in fase 1- en fase 2-onderzoeken, zou een wondermiddel kunnen blijken te zijn dat werkt als een antiviraal middel tegen SARS-CoV2 bij mensen. De belangrijkste voordelen van molnupiravir ten opzichte van bestaande injecteerbare antivirale geneesmiddelen zijn dat het oraal kan worden ingenomen en in preklinische onderzoeken bij fretten is aangetoond dat het het SARS-CoV2-virus in 24 uur elimineert..

De pandemie van COVID-19 blijkt overal ter wereld bedrieglijk en onvoorspelbaar te zijn. Terwijl landen zoals het Verenigd Koninkrijk langzaamaan heropenen en de lockdown versoepelen met het oog op een sterk verminderde incidentie, wordt het aangrenzende Frankrijk geconfronteerd met een derde golf en landen zoals India worden momenteel geconfronteerd met de ergste fase van een pandemie, ondanks alle voorbereidingen en capaciteitsopbouw in het verleden een jaar. Hoewel er verschillende therapeutische interventies zijn geprobeerd tegen COVID-19, zoals het gebruik van dexamethason en het gebruik van antivirale geneesmiddelen zoals favipravir en remdesivir om de ziekte te bestrijden, wordt nog steeds gezocht naar een effectieve behandeling met 239 antivirale verbindingen in ontwikkeling gericht op verschillende fasen van de virale levenscyclus¹. Bovendien worden andere manieren getest om te voorkomen dat virussen de cellen binnendringen door de binding aan de gastheercel te verstoren. Dit wordt gedaan door ofwel eiwitten te ontwikkelen die binden aan virale spike-eiwitten, waardoor de interactie met de wordt voorkomen ACE 2-receptor op de gastheercel of zich ontwikkelende ACE 2-receptoren die zich binden aan het spike-eiwit van het virus en de toegang tot de gastheer remmen.  

Er zijn verschillende andere geneesmiddelen ontworpen om zich te richten op virale eiwitten die worden gevormd zodra het virus de gastheercel binnenkomt, de cellulaire machinerie overneemt en zijn eigen eiwitten begint te maken om ze verder te gebruiken voor genoomreplicatie en uiteindelijk voor het maken van meer virusdeeltjes. Van de verschillende eiwitten is het belangrijkste eiwitdoelwit de RNA-afhankelijke RNA polymerase (RdRp) die het RNA kopieert. Wetenschappers hebben verschillende nucleoside- en nucleotide-analogen gebruikt om de RdRp te misleiden om ze op te nemen in viraal RNA dat uiteindelijk RdRp blokkeert en de virale replicatie stopt. Er zijn verschillende van dergelijke analogen gebruikt, zoals favipiravir en triazavirine, beide oorspronkelijk ontworpen om griepvirussen te bestrijden; ribavirine, gebruikt voor respiratoir syncytieel virus en hepatitis C; galidesivir, voor het blokkeren van de replicatie van ebola-, zika- en gele koortsvirussen; en remdesivir, oorspronkelijk gebruikt tegen het ebolavirus. 

Hoewel vaccinatie enige hoop biedt in de vorm van vermindering van de ernst van de ziekte bij het oplopen van een infectie, voorkomt het nog steeds niet de verspreiding van de infectie. Mensen kunnen nog steeds een infectie krijgen, zelfs na effectieve immunisatie, wat een goede reden is om de zoektocht naar antivirale middelen te versnellen¹, zowel breed spectrum als specifieke (precies zoals we een arsenaal aan antibiotica tegen bacteriën hebben). Van recente vermelding is het medicijn Molnupiravir, een nucleoside-analoog van cytidine, dat oraal kan worden ingenomen en waarvan is aangetoond dat het de infectie met het coronavirus bestrijdt. Denison en collega's meldden dat molnupiravir de replicatie van meerdere coronavirussen, waaronder SARS-CoV-2, bij muizen verminderde². Het is aangetoond dat het de virale replicatie 100,000 keer vermindert bij muizen die zijn ontworpen om menselijk longweefsel te hebben³. In het geval van fretten verminderde molnupiravir niet alleen de symptomen, maar leidde het ook tot nul virusoverdracht binnen 24 uur⁴. Auteurs van deze studie beweren dat het de eerste demonstratie is van een oraal beschikbaar medicijn dat de overdracht van SARS-CoV-2 snel blokkeert. Van bijzonder belang was dat behandeling met molnupiravir de overdracht van het virus naar de onbehandelde directe contacten verhinderde, ondanks een langdurige directe nabijheid van de bron en contactdieren. Deze volledige blokkade kan helpen bij het voorkomen van een succesvolle verspreiding van de SARS-CoV-2 virus. In een ander preklinisch onderzoek bij hamsters toonde molnupiravir, in combinatie met favipiravir, een gecombineerde potentie om de virale last te verminderen in plaats van behandeling met alleen molnupiravir en favipiravir.⁵.  

Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde First-in-Human-studie, opgezet om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van molnupiravir te evalueren na orale toediening aan gezonde vrijwilligers bij in totaal 130 proefpersonen, toont aan dat molnupiravir goed werd verdragen zonder significante bijwerkingen^6,7. Op basis van deze bevindingen werd een fase 2-onderzoek uitgevoerd bij 202 niet-gehospitaliseerde patiënten en werd een snellere afname van het infectieuze virus aangetoond bij personen met vroege Covid-19 behandeld met molnupiravir. Deze resultaten zijn veelbelovend en indien ondersteund door aanvullende fase 2/3 studies⁸ die aan de gang zijn en fase 3-onderzoeken die toestemming hebben gekregen, kunnen belangrijke implicaties hebben voor de behandeling en het voorkomen van de overdracht van het SARS-CoV-2-virus, dat zich in de meeste landen over de hele wereld blijft verspreiden en evolueren. Als molnupiravir veelbelovende resultaten laat zien in de bovengenoemde onderzoeken, zou het een grootschalige en effectieve productiemethode rechtvaardigen om het in grote hoeveelheden te produceren. Recente onderzoeken door Jamison en collega's hebben een chromatografievrij enzymatisch tweestapsproces beschreven voor het maken van molnupiravir uit cytidine. De eerste stap omvat enzymatische acylering gevolgd door transaminering om het uiteindelijke geneesmiddel te verkrijgen⁹. Dit zal met name nuttig zijn bij het opschalen van het geneesmiddel voor commercieel gebruik voor het ontwikkelen van een kosteneffectief proces om de beschikbaarheid van geneesmiddelen tegen een betaalbare prijs mogelijk te maken voor de getroffen landen, met name de ontwikkelingslanden en onderontwikkelde landen. 

***

Referenties  

1. Service R., 2021. Een oproep tot wapens. Science.  12 maart 2021: Vol. 371, uitgave 6534, blz. 1092-1095. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL et al. Een oraal biologisch beschikbaar antiviraal middel met een breed spectrum remt SARS-CoV-2 in menselijke luchtwegepitheelcelculturen en meerdere coronavirussen bij muizen. Wetenschap Translationeel Medicijn. 29 april 2020: Vol. 12, uitgave 541, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl, A., Gralinski, LE, Johnson, CE et al. SARS-CoV-2-infectie wordt effectief behandeld en voorkomen door EIDD-2801. NATUUR 591, 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD & Plemper, RK Therapeutisch toegediende ribonucleoside-analoog MK-4482/EIDD-2801 blokkeert de overdracht van SARS-CoV-2 bij fretten. Nat microbiologisch 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021. De gecombineerde behandeling van Molnupiravir en Favipiravir resulteert in een duidelijke versterking van de werkzaamheid in een SARS-CoV2-hamsterinfectiemodel door een verhoogde frequentie van mutaties in het virale genoom. Voordruk. BioRxiv. Geplaatst op 01 maart 2021. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. Schilder W., Holman W., c.s. 2021. Menselijke veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van Molnupiravir, een nieuw breedspectrum oraal antiviraal middel met activiteit tegen SARS-CoV-2. Antimicrobiële middelen en chemotherapie. Online gepubliceerd 19 april 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, first-in-human studie ontworpen om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van EIDD-2801 te evalueren na orale toediening aan gezonde vrijwilligers. Sponsor: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov-identificatiecode: NCT04392219. Online verkrijgbaar bij https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Betreden op 20 april 2021.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Een fase 2/3, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde klinische studie om de werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek van MK-4482 bij niet-gehospitaliseerde volwassenen met COVID-19 te evalueren. Sponsor: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov Identificatiecode: NCT04575597. Online verkrijgbaar bij https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . Toegankelijk op 05 mei 2021. 

9. Ahlqvist G., McGeough C., c.s. 2021. Vooruitgang naar een grootschalige synthese van molnupiravir (MK-4482, EIDD-2801) van Cytidine. ACS Omega 2021, 6, 15, 10396–10402. Publicatiedatum: 8 april 2021. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***