Molnupiravir: een baanbrekende orale pil voor de behandeling van COVID-19

Molnupiravir , een nucleoside-analoog van cytidine, een geneesmiddel dat een uitstekende orale biologische beschikbaarheid en veelbelovende resultaten in fase 1- en fase 2-onderzoeken heeft laten zien, zou wel eens een wondermiddel kunnen zijn tegen SARS-CoV-2 bij mensen. Belangrijke voordelen van molnupiravir ten opzichte van bestaande injecteerbare antivirale middelen zijn dat het oraal kan worden ingenomen en dat het in preklinische studies bij fretten heeft aangetoond het SARS-CoV-2-virus binnen 24 uur te elimineren.

De COVID-19-pandemie blijkt wereldwijd misleidend en onvoorspelbaar te zijn. Terwijl landen zoals het Verenigd Koninkrijk langzaam heropenen en de lockdown versoepelen vanwege de sterk gedaalde incidentie, wordt buurland Frankrijk geconfronteerd met een derde golf en bevinden landen zoals India zich momenteel in de ergste fase van de pandemie, ondanks alle voorbereidingen en capaciteitsopbouw van het afgelopen jaar. Hoewel er verschillende therapeutische interventies tegen COVID-19 zijn geprobeerd, zoals het gebruik van dexamethason en antivirale middelen zoals favipravir en remdesivir om de ziekte te bestrijden, is de zoektocht naar een effectieve behandeling nog steeds gaande. Er zijn momenteel 239 antivirale verbindingen in ontwikkeling die zich richten op verschillende fasen van de virale levenscyclus¹ ^. Daarnaast worden andere methoden getest om te voorkomen dat het virus cellen binnendringt door de binding ervan aan de gastcel te verstoren. Dit gebeurt door ofwel eiwitten te ontwikkelen die binden aan virale spike-eiwitten en zo de interactie met de ACE₂-receptor op de gastcel te voorkomen, ofwel door ACE₂-receptor-lokstoffen te ontwikkelen die binden aan het spike-eiwit van het virus en de toegang ervan tot de gastheer remmen.

Er zijn diverse andere geneesmiddelen ontwikkeld die zich richten op virale eiwitten die ontstaan ​​zodra een virus de gastcel binnendringt, de cellulaire machinerie overneemt en zijn eigen eiwitten begint aan te maken om deze verder te gebruiken voor genoomreplicatie en uiteindelijk de productie van meer virusdeeltjes. Van de verschillende eiwitten is het belangrijkste doelwit het RNA-afhankelijke RNA-polymerase ( RdRp), dat het RNA kopieert. Wetenschappers hebben verschillende nucleoside- en nucleotide-analogen gebruikt om het RdRp te misleiden, zodat het deze in het virale RNA inbouwt. Dit blokkeert uiteindelijk het RdRp en stopt de virale replicatie. Verschillende van dergelijke analogen zijn gebruikt, zoals favipiravir en triazavirine, beide oorspronkelijk ontwikkeld om griepvirussen te bestrijden; ribavirine, gebruikt tegen het respiratoir syncytiaal virus en hepatitis C; galidesivir, voor het blokkeren van de replicatie van ebola-, zika- en gelekoortsvirussen; en remdesivir, oorspronkelijk gebruikt tegen het ebolavirus.

Hoewel vaccinatie enige hoop biedt in de vorm van een vermindering van de ernst van de ziekte na een infectie, voorkomt het nog steeds niet de verspreiding van de infectie. Mensen kunnen nog steeds geïnfecteerd raken, zelfs na effectieve immunisatie, wat een goede reden is om de zoektocht naar antivirale middelen te versnellen¹ ^, zowel breedspectrum- als specifieke middelen (net zoals we een arsenaal aan antibiotica hebben tegen bacteriën). Recentelijk is het geneesmiddel molnupiravir in de belangstelling komen te staan, een nucleoside-analoog van cytidine, dat oraal kan worden ingenomen en waarvan is aangetoond dat het coronavirusinfecties bestrijdt. Denison en collega's rapporteerden dat molnupiravir de replicatie van meerdere coronavirussen, waaronder SARS-CoV-2, bij muizen verminderde² ^{. Het is aangetoond dat het de virale replicatie 100,000 keer vermindert bij muizen met genetisch gemodificeerd menselijk} longweefsel³ . Bij fretten verminderde molnupiravir niet alleen de symptomen, maar leidde het ook tot nul virusoverdracht binnen 24 ^uur⁴ . De auteurs van deze studie beweren dat dit de eerste demonstratie is van een oraal beschikbaar geneesmiddel dat de overdracht van SARS-CoV-2 snel blokkeert. Bijzonder belangrijk was dat de behandeling met molnupiravir de virusoverdracht naar onbehandelde directe contactpersonen voorkwam, ondanks langdurig direct contact tussen de bron en de contactdieren. Deze volledige blokkering kan helpen bij het voorkomen van een succesvolle verspreiding van het SARS-CoV- 2- virus. In een ander preklinisch onderzoek bij hamsters toonde molnupiravir in combinatie met favipiravir een gecombineerde potentie aan in het verminderen van de virusbelasting, in vergelijking met behandeling met molnupiravir en favipiravir ^afzonderlijk.

Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie bij mensen, ontworpen om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van molnupiravir na orale toediening aan gezonde vrijwilligers te evalueren (in totaal 130 proefpersonen), toonde aan dat molnupiravir goed werd verdragen zonder significante bijwerkingen ^6,7 . Op basis van deze bevindingen werd een fase 2-studie uitgevoerd bij 202 niet-gehospitaliseerde patiënten. Deze studie toonde een snellere afname van het infectieuze virus bij personen met vroege COVID-19 die met molnupiravir werden behandeld. Deze resultaten zijn veelbelovend en, indien bevestigd door aanvullende fase 2/3-studies ⁸ die momenteel lopen en fase 3-studies die al zijn goedgekeurd, zouden belangrijke implicaties kunnen hebben voor de behandeling en preventie van de overdracht van het SARS-CoV-2-virus, dat zich blijft verspreiden en evolueren in de meeste landen wereldwijd. Als molnupiravir veelbelovende resultaten laat zien in de bovengenoemde studies, zou dit een grootschalige en efficiënte productie rechtvaardigen om het in grote hoeveelheden te produceren. Recente studies van Jamison en collega's hebben een chromatografie-vrij enzymatisch tweestaps proces beschreven voor de productie van molnupiravir uit cytidine. De eerste stap omvat enzymatische acylering, gevolgd door transaminatie om het uiteindelijke geneesmiddel te verkrijgen⁹ ^. Dit zal met name nuttig zijn bij het opschalen van de productie van het geneesmiddel voor commercieel gebruik, omdat het een kosteneffectief proces mogelijk maakt om het geneesmiddel tegen een betaalbare prijs beschikbaar te stellen aan de getroffen landen, met name ontwikkelingslanden en minder ontwikkelde landen.

***

Referenties  

1. Service R., 2021. Een oproep tot wapens. Science.  12 maart 2021: Vol. 371, uitgave 6534, blz. 1092-1095. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL et al. Een oraal biologisch beschikbaar antiviraal middel met een breed spectrum remt SARS-CoV-2 in menselijke luchtwegepitheelcelculturen en meerdere coronavirussen bij muizen. Wetenschap Translationeel Medicijn. 29 april 2020: Vol. 12, uitgave 541, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl, A., Gralinski, LE, Johnson, CE et al. SARS-CoV-2-infectie wordt effectief behandeld en voorkomen door EIDD-2801. Natuur en wandelen 591, 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD & Plemper, RK Therapeutisch toegediende ribonucleoside-analoog MK-4482/EIDD-2801 blokkeert de overdracht van SARS-CoV-2 bij fretten. Nat microbiologisch 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021. De gecombineerde behandeling van Molnupiravir en Favipiravir resulteert in een duidelijke versterking van de werkzaamheid in een SARS-CoV2-hamsterinfectiemodel door een verhoogde frequentie van mutaties in het virale genoom. Voordruk. BioRxiv. Geplaatst op 01 maart 2021. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. Schilder W., Holman W., c.s. 2021. Menselijke veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van Molnupiravir, een nieuw breedspectrum oraal antiviraal middel met activiteit tegen SARS-CoV-2. Antimicrobiële middelen en chemotherapie. Online gepubliceerd 19 april 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, first-in-human studie ontworpen om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van EIDD-2801 te evalueren na orale toediening aan gezonde vrijwilligers. Sponsor: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov-identificatiecode: NCT04392219. Online verkrijgbaar bij https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Betreden op 20 april 2021.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Een fase 2/3, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde klinische studie om de werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek van MK-4482 bij niet-gehospitaliseerde volwassenen met COVID-19 te evalueren. Sponsor: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov Identificatiecode: NCT04575597. Online verkrijgbaar bij https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . Toegankelijk op 05 mei 2021. 

9. Ahlqvist G., McGeough C., c.s. 2021. Vooruitgang naar een grootschalige synthese van molnupiravir (MK-4482, EIDD-2801) van Cytidine. ACS Omega 2021, 6, 15, 10396–10402. Publicatiedatum: 8 april 2021. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***