LZTFL1: Hoog risico COVID-19 gen gemeenschappelijk voor Zuid-Aziaten geïdentificeerd

LZTFL1 expression causes high levels of TMPRSS2, by inhibiting EMT (epithelial mesenchymal transition), a developmental response involved in wound healing and recovery from ziekte. In a similar manner to TMPRSS2, LZTFL1 represents a potential drug target that can be utilized to develop novel drugs against Covid-19. 

Covid-19 ziekte has caused havoc among millions of people around a world leading to millions of deaths globally and bringing economies of majority of countries to a grinding halt. Investigative studies over the past 2 years have led to significant advances in the understanding of the disease leading to identification of drug targets to develop a cure for Covid-19 and development of effective vaccines to prevent further spread of the disease. However, we are still are away to comprehend the disease caused by SARS-CoV-2 fully and further studies are imperative and ongoing in order to have a better grasp on our knowledge of COVID-19. 

In a research paper published yesterday in Nature Genetics, researchers have identified LZTFL1 gene (leucine zipper transcription factor like 1) which may be implicated in causing severe Covid-19 disease in people of South Asian origin. This was made possible by performing GWAS (genome wide association studies) utilizing both computational and wet lab experiments and identified a region of human chromosome 3p21.31 as having the strongest association and conferring susceptibility to infection with COVID-19¹. De genetische variatie in genen die aanwezig zijn in de 3p21.31-locus geeft een tweevoudig verhoogd risico op respiratoire insufficiëntie door COVID-19². Bovendien worden genetische variaties in genen in deze chromosoomlocus gedragen door meer dan 60% van de individuen met Zuid-Aziatische afkomst (SAS), vergeleken met 15% van de groepen met Europese afkomst (EUR). Dit kan een van de redenen zijn om de aanhoudend hoge infectiegevoeligheid en een hoger sterftecijfer bij deze populatie in landen zoals het VK te verklaren^3,4. 

LZTFL1 is zo'n gen dat is geassocieerd met de 3p21.31-locus en de abnormaal hoge expressie ervan, veroorzaakt door de interactie van de rs1773054-versterker met de LZTFL1-promotor, heeft ernstige gevolgen voor de ziekte van COVID-19, waardoor individuen zeer vatbaar zijn en een ernstige ziekte veroorzaken. Verhoogde expressie van LZTF1 remt EMT (epitheliale mesenchymale overgang)⁵, een ontwikkelingspad dat wordt geactiveerd door een virale respons en een belangrijke rol speelt bij de aangeboren immuunrespons en bij het herstellen van een infectie. Verminderde expressie van LZTFL1 bevordert EMT⁶ waardoor epitheelcelproliferatie wordt veroorzaakt om beschadigde weefsels te herstellen, waardoor ziekte wordt overwonnen. In de context van SARS-CoV-2-virale infectie leidt EMT ook tot deregulering van de ACE2-receptor en TMPRSS2 (type 2 serinemembraanprotease) die de virale toegang tot de longepitheelcellen remt. Omgekeerd leidt remming van EMT veroorzaakt door verhoogde niveaus van LZTFL1 tot verhoogde niveaus van ACE2 en TMPRSS2, waardoor het binnendringen van virussen wordt bevorderd en ernstige COVID-19-ziekte wordt veroorzaakt. Verdere studies zijn nodig om meer inzicht te krijgen in de rol en interactie van de EMT-route met LZTFL1 in de context van het veroorzaken van longziekte. 

We bespraken onlangs het belang van TMPRSS2 als een potentieel doelwit voor geneesmiddelen en de ontwikkeling van MM3122, een nieuw kandidaat-geneesmiddel voor de behandeling van COVID-19⁷. Hogere LZTFL1-expressie veroorzaakt ook hoge niveaus van TMPRSS2, door EMT . te remmen⁸. Op dezelfde manier als TMPRSS2 vertegenwoordigt LZTFL1 ook een potentieel medicijndoelwit dat kan worden gebruikt om nieuwe medicijnen tegen COVID-19 te ontwikkelen.  

*** 

Referenties: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. et al. Identificatie van LZTFL1 als een kandidaat-effectorgen op een COVID-19-risicolocus. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. et al. Genoombrede associatiestudie van ernstige COVID-19 met respiratoire insufficiëntie. N. Engl. J. Med. 383, 1522-1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. et al. Etnische verschillen in COVID-19-sterfte tijdens de eerste twee golven van de Coronavirus-pandemie: een landelijke cohortstudie van 29 miljoen volwassenen in Engeland. Eur J Epidemiol 36, 605-617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. Correctie op: COVID-19 op de intensive care: epidemiologie van de eerste epidemische golf in Engeland, Wales en Noord-Ierland. Intensive Care Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA De basis van epitheliale-mesenchymale overgang. J. Clin. Investeren. 119, 1420-1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. LZTFL1 onderdrukt longtumorigenese door differentiatie van longepitheelcellen te handhaven. Oncogene 35, 2655-2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: een hoofdkandidaat voor een nieuw antiviraal medicijn voor COVID-19. Wetenschappelijk Europees. Geplaatst op 1 november 2021. Online beschikbaar op http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. et al. Tumoronderdrukkende functies van leucine zipper transcriptiefactor-achtige 1. Cancer Res. 70, 2942-2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***