MM3122: Een hoofdkandidaat voor een nieuw antiviraal medicijn tegen COVID-19

T MPRSS2 is een belangrijk aangrijpingspunt voor de ontwikkeling van antivirale geneesmiddelen tegen COVID-19. MM3122 is een veelbelovende kandidaat die in vitro en in diermodellen veelbelovende resultaten heeft laten zien.

Er wordt volop gezocht naar nieuwe antivirale geneesmiddelen tegen COVID-19, een ziekte die de afgelopen twee jaar grote schade heeft aangericht en de economieën van verschillende landen wereldwijd heeft ontwricht. De ACE2-receptor en type 2 transmembraan serineproteasen (TMPRSS2) vormen beide uitstekende doelwitten voor geneesmiddelenontwikkeling, omdat ze beide de viruspenetratie in longepitheelcellen vergemakkelijken ^1. Het receptorbindende domein (RBD) van het SARS-CoV-2- virus hecht zich aan de ACE2-receptor en het TMPRSS2-eiwit helpt bij het splitsen van het spike (S)-eiwit van het virus, waardoor de viruspenetratie wordt geïnitieerd en het virus tevens aan het immuunsysteem kan ontsnappen ^2. Dit overzichtsartikel richt zich op de rol en expressie van TMPRSS2 in de menselijke populatie en waarom het een aantrekkelijk therapeutisch doelwit vormt voor de ontwikkeling van remmers en de ontwikkeling van MM3122 ³ , een nieuw geneesmiddel dat als TMPRSS2-remmer werkt.

TMPRSS2 behoort tot de familie van serineproteasen en is verantwoordelijk voor verschillende pathologische en fysiologische processen die in het menselijk lichaam plaatsvinden. TMPRSS2 splitst en activeert het Spike-eiwit van SARS-CoV-2 tijdens membraanfusie, waardoor de virale toegang tot de gastheercellen wordt vergroot. Studies hebben genetische verschillen, geslachtsverschillen en expressiepatronen van TMPRSS2 in verband gebracht met de vatbaarheid voor en de ernst van COVID-19 . Er is aangetoond dat de TMPRSS2-activiteit hoger was in de Italiaanse bevolking dan in Oost-Aziatische en Europese populaties, wat leidde tot een hogere mortaliteit en een ernstiger verloop van COVID-19 in Italië⁴ ^. Bovendien neemt de expressie van TMPRSS2 toe met de leeftijd, waardoor ouderen kwetsbaarder zijn voor COVID-19⁵ ^. Een andere studie toonde aan dat hogere testosteronspiegels verband houden met een verhoogde TMPRSS2-expressie¹ ^, waardoor mannen kwetsbaarder zijn voor COVID-19 dan vrouwen in dezelfde leeftijdsgroep. De verhoogde expressie van TMPRSS2 is in verband gebracht met de ontwikkeling van prostaatkanker bij mannen ⁶.

De ontwikkeling van MM3122 was gebaseerd op rationeel, structuurgebaseerd geneesmiddelenontwerp . Het behoort tot de klasse van verbindingen die bekend staan ​​als ketobenzothiazolen, die structureel verschillend zijn en een verbeterde activiteit vertonen ten opzichte van bestaande remmers zoals Camostat en Nafamostat. MM3122 had een IC50 ₍ halfmaximale remmende concentratie) van 340 pM (picomolaire concentratie) tegen recombinant tot expressie gebracht TMPRSS2-eiwit en een EC50 _van 74 nM bij het remmen van cytopathische effecten veroorzaakt door het SARS-CoV-2-virus in Calu-3-cellen³ ^. Op basis van studies met muizen vertoont MM3122 een uitstekende metabolische stabiliteit en veiligheid en heeft een halfwaardetijd van 8.6 uur in plasma en 7.5 uur in het longweefsel. Deze kenmerken, samen met de werkzaamheid in vitro, maken MM3122 een geschikte kandidaat voor verder in vivo onderzoek, wat kan leiden tot een veelbelovend geneesmiddel voor de behandeling van COVID-19.

***

Referenties:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021. Genetische gevoeligheid van COVID-19: een systematische review van huidig ​​bewijs. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. Celinvoermechanismen van SARS-CoV-2. Proceedings van de National Academy of Sciences mei 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Mahoney M. c.s. 2021. Een nieuwe klasse van TMPRSS2-remmers blokkeert krachtig de SARS-CoV-2- en MERS-CoV-virale toegang en beschermt menselijke epitheliale longcellen. PNAS 26 oktober 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. De rol van genetische varianten en genexpressie bij de gevoeligheid en ernst van COVID-19.  Ann Lab Medio 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J, Zon J, Zhao J et al.., 2021. Leeftijds- en geslachtsverschillen in ACE2- en TMPRSS2-expressies in orale epitheelcellen. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. "A Review on Expression, Pathological Roles, and Inhibition of TMPRSS2, the Serine Protease Responsible for SARS-CoV-2 Spike Protein Activation", Scientifica, vol . 2021, Artikel ID 2706789, 9 pagina's, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***