Nicotine heeft een breed scala aan neurofysiologische effecten, die niet allemaal negatief zijn, ondanks de populaire mening dat nicotine een simplistisch schadelijke stof is. Nicotine heeft verschillende pro-cognitieve effecten en is zelfs gebruikt in transdermale therapie om de aandacht, het geheugen en de psychomotorische snelheid te verbeteren bij milde cognitieve stoornissen1. Bovendien worden nicotinereceptoragonisten onderzocht voor de behandeling van schizofrenie Ziekte van Alzheimer2 waaruit blijkt dat de effecten van het molecuul complex zijn, niet zwart-wit zoals het in de media wordt beschreven.
Nicotine is een centrale zenuwstelsel stimulans3 met positieve en negatieve gevolgen voor de hersenen (het oordeel tussen positief en negatief gedefinieerd door effecten op gedrag die sociaal gezien als productief worden beschouwd voor het welzijn van individuen, waarbij subjectieve positieve effecten een groter welzijn van individuen in de samenleving vertegenwoordigen). Nicotine beïnvloedt de signalering van verschillende neurotransmitters in de hersenen4, voornamelijk werkend via nicotinereceptoren van de neurotransmitter acetylcholine5 en de verslavende eigenschappen ervan komen voort uit de stimulatie van de afgifte van dopamine in de nucleus accumbens6 in het deel van de hersenen dat bekend staat als de basale voorhersenen en die de subjectieve ervaring van plezier (beloning) creëert, waardoor verslavend gedrag kan worden gecreëerd7 zoals kettingroken.
Nicotine is een agonist van nicotine-acetylcholine (nACh)-receptoren die ionotroop zijn (agonisme induceert opening van bepaalde ionkanalen)8. Dit artikel sluit receptoren uit die worden gevonden op neuromusculaire kruispunten. Acetylcholine agoniseert beide soorten acetylcholinereceptoren: nicotine- en muscarinereceptoren die metabotroop zijn (agonisme induceert een reeks metabolische stappen)9. De sterkte en werkzaamheid van farmacologische middelen op receptoren is multifactorieel, waaronder bindingsaffiniteit, het vermogen om agonistisch effect te veroorzaken (zoals het induceren van gentranscriptie), effect op de receptor (sommige agonisten kunnen neerwaartse regulatie van de receptor veroorzaken), dissociatie van receptor enz.10. In het geval van nicotine wordt het over het algemeen beschouwd als een matig sterke nACh-receptoragonist11, omdat ondanks enorme chemische structuurverschillen in nicotine en acetylcholine, beide moleculen een gebied met een stikstofkation (positief geladen stikstof) en een ander waterstofbrugacceptorgebied bevatten12.
De nACh-receptor is gemaakt van 5 polypeptidesubeenheden en mutaties in de polypeptideketensubeenheden die een beperkt agonisme van nACh-receptoren veroorzaken, kunnen verschillende neurologische pathologieën veroorzaken, zoals epilepsie, mentale retardatie en cognitieve stoornissen13. Bij de ziekte van Alzheimer worden nACh-receptoren gedownreguleerd14, stroom rokers zijn geassocieerd met 60% verminderd risico op de ziekte van Parkinson15, medicijnen die het nACh-agonisme in de hersenen verhogen, worden gebruikt om de ziekte van Alzheimer te behandelen16 (nACh-agonisten worden momenteel ontwikkeld om de ziekte van Alzheimer te behandelen17) en het feit dat nicotine een cognitieve functieversterker is bij lage tot matige doses18 benadrukt het belang van nACh-receptoragonisme voor een optimale cognitieve functie.
De belangrijkste gezondheidsproblemen met betrekking tot roken zijn kanker en hartaandoeningen19. De risico's van roken hoeven echter niet hetzelfde te zijn als de risico's van het innemen van nicotine zonder tabak, zoals door het verdampen van nicotinevloeistof of het kauwen van nicotinegom. Cardiovasculaire toxiciteit van nicotineconsumptie is aanzienlijk lager dan die van het roken van sigaretten20. Nicotinegebruik op korte en langere termijn heeft de neiging de afzetting van arteriële plaque niet te versnellen20 maar kan nog steeds een risico vormen vanwege de vasoconstrictieve effecten van nicotine20. Verder is de genotoxiciteit (dus kankerverwekkendheid) van nicotine getest. Bepaalde tests die de genotoxiciteit van nicotine evalueren, tonen potentiële carcinogeniteit aan door middel van chromosomale afwijkingen en uitwisseling van zusterchromatiden bij nicotineconcentraties die slechts 2 tot 3 keer hoger zijn dan de nicotineconcentraties in serum van rokers21. Een onderzoek naar de effecten van nicotine op menselijke lymfocyten liet echter geen enkel effect zien21 maar dit kan abnormaal zijn gezien de afname van DNA-schade veroorzaakt door nicotine bij gelijktijdige incubatie met een nACh-receptorantagonist21 wat suggereert dat de oorzaak van oxidatieve stress door nicotine afhankelijk kan zijn van de activering van de nACh-receptor zelf21.
Langdurig gebruik van nicotine kan desensibilisatie van nACh-receptoren veroorzaken22 aangezien endogeen acetylcholine kan worden gemetaboliseerd door het acetylcholinesterase-enzym, terwijl nicotine dat niet kan, wat leidt tot verlengde receptorbinding22. Bij muizen die gedurende 6 maanden werden blootgesteld aan nicotinebevattende damp, was het dopaminegehalte in de frontale cortex (FC) significant verhoogd, terwijl het dopaminegehalte in het striatum (STR) significant was verlaagd.23. Er was geen significant effect op de serotonineconcentraties23. Glutamaat (een prikkelende neurotransmitter) was matig verhoogd in zowel de FC als de STR en GABA (een remmende neurotransmitter was matig verlaagd in beide23. Omdat GABA de afgifte van dopamine remt, terwijl glutamaat deze verbetert23, de significante dopaminerge activering van de mesolimbische route24 (geassocieerd met beloning en gedrag)25) en het vrijgeven van het effect van nicotine op endogene opioïden26 kan de hoge verslavende werking van nicotine en de ontwikkeling van verslavend gedrag verklaren. Ten slotte kan de toename van dopamine- en nACh-receptoractivering de verbeteringen van nicotine in motorische respons verklaren in tests van gerichte en aanhoudende aandacht en herkenningsgeheugen27.
***
Referenties:
- Newhouse P., Kellar, K., et al 2012. Nicotinebehandeling van milde cognitieve stoornissen. Een 6 maanden durende dubbelblinde klinische proefstudie. Neurologie. 2012 10 januari; 78(2): 91-101. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31823efcbb
- Woodruff-Pak DS. en Gould TJ., 2002. Neuronale nicotine-acetylcholinereceptoren: betrokkenheid bij de ziekte van Alzheimer en schizofrenie. Gedrags- en cognitieve neurowetenschappelijke beoordelingen. Volume: 1 nummer: 1, pagina('s): 5-20 Nummer gepubliceerd: 1 maart 2002. DOI: https://doi.org/10.1177/1534582302001001002
- PubChem [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (VS), National Center for Biotechnology Information; 2004-. PubChem Samengestelde Samenvatting voor CID 89594, Nicotine; [geciteerd op 2021 mei 8]. Beschikbaar van: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nicotine
- Quattrocki E, Baird A, Yurgelun-Todd D. Biologische aspecten van het verband tussen roken en depressie. Harv Rev Psychiatrie. 2000 sept.;8(3):99-110. PMID: 10973935. Online beschikbaar op https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10973935/
- Benowitz NL (2009). Farmacologie van nicotine: verslaving, door roken veroorzaakte ziekte en therapieën. Jaarlijks overzicht van farmacologie en toxicologie, 49, 57-71. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094742
- Fu Y, Matta SG, Gao W, Brower VG, Sharp BM. Systemische nicotine stimuleert de afgifte van dopamine in nucleus accumbens: herevaluatie van de rol van N-methyl-D-aspartaatreceptoren in het ventrale tegmentale gebied. J Pharmacol Exp Ther. 2000 aug;294(2):458-65. PMID: 10900219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10900219/
- Di Chiara, G., Bassareo, V., Fenu, S., De Luca, MA, Spina, L., Cadoni, C., Acquas, E., Carboni, E., Valentini, V., & Lecca, D (2004). Dopamine en drugsverslaving: de nucleus accumbens shell-verbinding. Neurofarmacologie, 47 Suppl 1, 227-241. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2004.06.032
- Albuquerque, EX, Pereira, EF, Alkondon, M., & Rogers, SW (2009). Zoogdieren nicotine acetylcholine receptoren: van structuur tot functie. Fysiologische beoordelingen, 89(1), 73-120. https://doi.org/10.1152/physrev.00015.2008
- Chang en Neumann, 1980. Acetylcholine-receptor. Moleculaire aspecten van bio-elektriciteit, 1980. Online beschikbaar op: https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/acetylcholine-receptor Geraadpleegd op 07 mei 2021.
- Kelly A Berg, William P Clarke, Making Sense of Pharmacology: inverse agonisme en functionele selectiviteit, International Journal of Neuropsychopharmacology, Volume 21, editie 10, oktober 2018, pagina's 962-977, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy071
- Rang & Dale's Pharmacology, International Edition Rang, Humphrey P.; Dale, Maureen M.; Ritter, James M.; Bloem, Rod J.; Henderson, Graeme 11:
https://scholar.google.com/scholar?hl=en&as_sdt=0%2C5&q=Rod+Flower%3B+Humphrey+P.+Rang%3B+Maureen+M.+Dale%3B+Ritter%2C+James+M.+%282007%29%2C+Rang+%26+Dale%27s+pharmacology%2C+Edinburgh%3A+Churchill+Livingstone%2C&btnG=
- Dani JA (2015). Neuronale nicotine-acetylcholine-receptorstructuur en functie en reactie op nicotine. Internationale beoordeling van neurobiologie, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001
- Steinlein OK, Kaneko S, Hirose S. Nicotinische acetylcholinereceptormutaties. In: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, et al., redacteuren. Jaspers basismechanismen van epilepsie [internet]. 4e editie. Bethesda (MD): Nationaal centrum voor informatie over biotechnologie (VS); 2012. Verkrijgbaar vanaf: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98138/
- Narahashi, T., Marszalec, W., Moriguchi, S., Yeh, JZ, & Zhao, X. (2003). Uniek werkingsmechanisme van Alzheimer-medicijnen op nicotine-acetylcholinereceptoren in de hersenen en NMDA-receptoren. Levenswetenschappen, 74(2-3), 281-291. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2003.09.015
- Mappin-Kasirer B., Pan H., c.s. 2020. Tabaksrook en het risico op de ziekte van Parkinson. Een 65-jarige follow-up van 30,000 mannelijke Britse artsen. Neurologie. vol. 94 nee. 20 e2132e2138. PubMed: 32371450. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009437
- Ferreira-Vieira, TH, Guimaraes, IM, Silva, FR en Ribeiro, FM (2016). De ziekte van Alzheimer: gericht op het cholinerge systeem. Huidige neurofarmacologie, 14(1), 101-115. https://doi.org/10.2174/1570159×13666150716165726
- Lippiello PM, Caldwell WS, Marks MJ, Collins AC (1994) Ontwikkeling van nicotine-agonisten voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer. In: Giacobini E., Becker RE (eds) Ziekte van Alzheimer. Vooruitgang in de therapie van de ziekte van Alzheimer. Birkhäuser Boston. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-8149-9_31
- Valentine, G., & Sofuoglu, M. (2018). Cognitieve effecten van nicotine: recente vooruitgang. Huidige neurofarmacologie, 16(4), 403-414. https://doi.org/10.2174/1570159X15666171103152136
- CDC 2021. Gezondheidseffecten van het roken van sigaretten. Online verkrijgbaar bij https://www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/effects_cig_smoking/index.htm Geraadpleegd op 07 mei 2021.
- Benowitz, NL, & Burbank, AD (2016). Cardiovasculaire toxiciteit van nicotine: implicaties voor het gebruik van elektronische sigaretten. Trends in cardiovasculaire geneeskunde, 26(6), 515-523. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2016.03.001
- Sanner, T., & Grimsrud, TK (2015). Nicotine: kankerverwekkendheid en effecten op de respons op kankerbehandeling - een overzicht. Grenzen in de oncologie, 5196. https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00196
- Dani JA (2015). Neuronale nicotine-acetylcholine-receptorstructuur en functie en reactie op nicotine. Internationale beoordeling van neurobiologie, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001
- Alasmari F., Alexander LEC., c.s. 2019. Effecten van chronische inademing van damp van elektronische sigaretten die nicotine bevat op neurotransmitters in de frontale cortex en het striatum van C57BL/6-muizen. Voorkant. Pharmacol., 12 augustus 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00885
- Clarke PB (1990). Mesolimbische dopamine-activering - de sleutel tot nicotineversterking?. Ciba Foundation-symposium, 152, 153-168. https://doi.org/10.1002/9780470513965.ch9
- Science Direct 2021. Mesolimbische route. Online verkrijgbaar bij https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/mesolimbic-pathway Geraadpleegd op 07 mei 2021.
- Hadjiconstantinou M. en Neff N., 2011. Nicotine en endogene opioïden: neurochemisch en farmacologisch bewijs. Neurofarmacologie. Deel 60, nummers 7–8, juni 2011, pagina's 1209-1220. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2010.11.010
- Ernst M., Matochik J., et al 2001. Effect van nicotine op hersenactivatie tijdens het uitvoeren van een werkgeheugentaak. Proceedings van de National Academy of Sciences april 2001, 98 (8) 4728-4733; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.061369098
***