De variërende (positieve en negatieve) effecten van nicotine op de hersenen

Nicotine heeft een breed scala aan neurofysiologische effecten, die niet allemaal negatief zijn, ondanks de populaire mening dat nicotine een simplistisch schadelijke stof is. Nicotine heeft verschillende pro-cognitieve effecten en is zelfs gebruikt in transdermale therapie om de aandacht, het geheugen en de psychomotorische snelheid te verbeteren bij milde cognitieve stoornissen¹. Verder worden nicotinereceptoragonisten onderzocht voor de behandeling van schizofrenie en de ziekte van Alzheimer² waaruit blijkt dat de effecten van het molecuul complex zijn, niet zwart-wit zoals het in de media wordt beschreven.

Nicotine is een stimulerend middel voor het centrale zenuwstelsel³ met positieve en negatieve effecten op de hersenen (het oordeel over positief en negatief gedefinieerd door effecten op gedrag die sociaal worden beschouwd als productief voor het welzijn van individuen, met subjectieve positieve effecten die een verhoogd welzijn van individuen in de samenleving vertegenwoordigen). Nicotine beïnvloedt de signalering van verschillende neurotransmitters in de hersenen⁴, voornamelijk werkend via nicotinereceptoren van de neurotransmitter acetylcholine⁵ en de verslavende eigenschappen ervan komen voort uit de stimulatie van de afgifte van dopamine in de nucleus accumbens⁶ in het deel van de hersenen dat bekend staat als de basale voorhersenen en die de subjectieve ervaring van plezier (beloning) creëert, waardoor verslavend gedrag kan worden gecreëerd⁷ zoals kettingroken.

Nicotine is een agonist van nicotine-acetylcholine (nACh)-receptoren die ionotroop zijn (agonisme induceert opening van bepaalde ionkanalen)⁸. Dit artikel sluit receptoren uit die worden gevonden op neuromusculaire kruispunten. Acetylcholine agoniseert beide soorten acetylcholinereceptoren: nicotine- en muscarinereceptoren die metabotroop zijn (agonisme induceert een reeks metabolische stappen)⁹. De sterkte en werkzaamheid van farmacologische middelen op receptoren is multifactorieel, waaronder bindingsaffiniteit, het vermogen om agonistisch effect te veroorzaken (zoals het induceren van gentranscriptie), effect op de receptor (sommige agonisten kunnen neerwaartse regulatie van de receptor veroorzaken), dissociatie van receptor enz.¹⁰. In het geval van nicotine wordt het over het algemeen beschouwd als een matig sterke nACh-receptoragonist¹¹, omdat ondanks enorme chemische structuurverschillen in nicotine en acetylcholine, beide moleculen een gebied met een stikstofkation (positief geladen stikstof) en een ander waterstofbrugacceptorgebied bevatten¹².

De nACh-receptor is gemaakt van 5 polypeptidesubeenheden en mutaties in de polypeptideketensubeenheden die een beperkt agonisme van nACh-receptoren veroorzaken, kunnen verschillende neurologische pathologieën veroorzaken, zoals epilepsie, mentale retardatie en cognitieve stoornissen¹³. Bij de ziekte van Alzheimer worden nACh-receptoren gedownreguleerd¹⁴, stroom rokers zijn geassocieerd met 60% verminderd risico op de ziekte van Parkinson¹⁵, medicijnen die het nACh-agonisme in de hersenen verhogen, worden gebruikt om de ziekte van Alzheimer te behandelen¹⁶ (nACh-agonisten worden momenteel ontwikkeld om de ziekte van Alzheimer te behandelen¹⁷) en het feit dat nicotine een cognitieve functieversterker is bij lage tot matige doses¹⁸ benadrukt het belang van nACh-receptoragonisme voor een optimale cognitieve functie.

De belangrijkste gezondheidsproblemen met betrekking tot roken zijn kanker en hartaandoeningen¹⁹. De risico's van roken hoeven echter niet hetzelfde te zijn als de risico's van het innemen van nicotine zonder tabak, zoals door het verdampen van nicotinevloeistof of het kauwen van nicotinegom. Cardiovasculaire toxiciteit van nicotineconsumptie is aanzienlijk lager dan die van het roken van sigaretten²⁰. Nicotinegebruik op korte en langere termijn heeft de neiging de afzetting van arteriële plaque niet te versnellen²⁰ maar kan nog steeds een risico vormen vanwege de vasoconstrictieve effecten van nicotine²⁰. Verder is de genotoxiciteit (dus kankerverwekkendheid) van nicotine getest. Bepaalde tests die de genotoxiciteit van nicotine evalueren, tonen potentiële carcinogeniteit aan door middel van chromosomale afwijkingen en uitwisseling van zusterchromatiden bij nicotineconcentraties die slechts 2 tot 3 keer hoger zijn dan de nicotineconcentraties in serum van rokers²¹. Een onderzoek naar de effecten van nicotine op menselijke lymfocyten liet echter geen enkel effect zien²¹ maar dit kan abnormaal zijn gezien de afname van DNA-schade veroorzaakt door nicotine bij gelijktijdige incubatie met een nACh-receptorantagonist²¹ wat suggereert dat de oorzaak van oxidatieve stress door nicotine afhankelijk kan zijn van de activering van de nACh-receptor zelf²¹.

Langdurig gebruik van nicotine kan desensibilisatie van nACh-receptoren veroorzaken²² aangezien endogeen acetylcholine kan worden gemetaboliseerd door het acetylcholinesterase-enzym, terwijl nicotine dat niet kan, wat leidt tot verlengde receptorbinding²². Bij muizen die gedurende 6 maanden werden blootgesteld aan nicotinebevattende damp, was het dopaminegehalte in de frontale cortex (FC) significant verhoogd, terwijl het dopaminegehalte in het striatum (STR) significant was verlaagd.²³. Er was geen significant effect op de serotonineconcentraties²³. Glutamaat (een prikkelende neurotransmitter) was matig verhoogd in zowel de FC als de STR en GABA (een remmende neurotransmitter was matig verlaagd in beide²³. Omdat GABA de afgifte van dopamine remt, terwijl glutamaat deze verbetert²³, de significante dopaminerge activering van de mesolimbische route²⁴ (geassocieerd met beloning en gedrag)²⁵) en het vrijgeven van het effect van nicotine op endogene opioïden²⁶ kan de hoge verslavende werking van nicotine en de ontwikkeling van verslavend gedrag verklaren. Ten slotte kan de toename van dopamine- en nACh-receptoractivering de verbeteringen van nicotine in motorische respons verklaren in tests van gerichte en aanhoudende aandacht en herkenningsgeheugen²⁷.

***

Referenties:

1. Newhouse P., Kellar, K., et al 2012. Nicotinebehandeling van milde cognitieve stoornissen. Een 6 maanden durende dubbelblinde klinische proefstudie. Neurologie. 2012 10 januari; 78(2): 91-101. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31823efcbb   

2. Woodruff-Pak DS. en Gould TJ., 2002. Neuronale nicotine-acetylcholinereceptoren: betrokkenheid bij de ziekte van Alzheimer en schizofrenie. Gedrags- en cognitieve neurowetenschappelijke beoordelingen. Volume: 1 nummer: 1, pagina('s): 5-20 Nummer gepubliceerd: 1 maart 2002. DOI: https://doi.org/10.1177/1534582302001001002   

3. PubChem [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (VS), National Center for Biotechnology Information; 2004-. PubChem Samengestelde Samenvatting voor CID 89594, Nicotine; [geciteerd op 2021 mei 8]. Beschikbaar van: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nicotine 

4. Quattrocki E, Baird A, Yurgelun-Todd D. Biologische aspecten van het verband tussen roken en depressie. Harv Rev Psychiatrie. 2000 sept.;8(3):99-110. PMID: 10973935. Online beschikbaar op https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10973935/  

5. Benowitz NL (2009). Farmacologie van nicotine: verslaving, door roken veroorzaakte ziekte en therapieën. Jaarlijks overzicht van farmacologie en toxicologie, 49, 57-71. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094742  

6. Fu Y, Matta SG, Gao W, Brower VG, Sharp BM. Systemische nicotine stimuleert de afgifte van dopamine in nucleus accumbens: herevaluatie van de rol van N-methyl-D-aspartaatreceptoren in het ventrale tegmentale gebied. J Pharmacol Exp Ther. 2000 aug;294(2):458-65. PMID: 10900219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10900219/  

7. Di Chiara, G., Bassareo, V., Fenu, S., De Luca, MA, Spina, L., Cadoni, C., Acquas, E., Carboni, E., Valentini, V., & Lecca, D (2004). Dopamine en drugsverslaving: de nucleus accumbens shell-verbinding. Neurofarmacologie, 47 Suppl 1, 227-241. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2004.06.032  

8. Albuquerque, EX, Pereira, EF, Alkondon, M., & Rogers, SW (2009). Zoogdieren nicotine acetylcholine receptoren: van structuur tot functie. Fysiologische beoordelingen, 89(1), 73-120. https://doi.org/10.1152/physrev.00015.2008  

9. Chang en Neumann, 1980. Acetylcholine-receptor. Moleculaire aspecten van bio-elektriciteit, 1980. Online beschikbaar op: https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/acetylcholine-receptor Geraadpleegd op 07 mei 2021.   

10. Kelly A Berg, William P Clarke, Making Sense of Pharmacology: inverse agonisme en functionele selectiviteit, International Journal of Neuropsychopharmacology, Volume 21, editie 10, oktober 2018, pagina's 962-977, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy071 

11. Rang & Dale's Pharmacology, International Edition Rang, Humphrey P.; Dale, Maureen M.; Ritter, James M.; Bloem, Rod J.; Henderson, Graeme 11: 
    https://scholar.google.com/scholar?hl=en&as_sdt=0%2C5&q=Rod+Flower%3B+Humphrey+P.+Rang%3B+Maureen+M.+Dale%3B+Ritter%2C+James+M.+%282007%29%2C+Rang+%26+Dale%27s+pharmacology%2C+Edinburgh%3A+Churchill+Livingstone%2C&btnG=  

12. Dani JA (2015). Neuronale nicotine-acetylcholine-receptorstructuur en functie en reactie op nicotine. Internationale beoordeling van neurobiologie, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001  

13. Steinlein OK, Kaneko S, Hirose S. Nicotinische acetylcholinereceptormutaties. In: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, et al., redacteuren. Jaspers basismechanismen van epilepsie [internet]. 4e editie. Bethesda (MD): Nationaal centrum voor informatie over biotechnologie (VS); 2012. Verkrijgbaar vanaf: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98138/ 

14. Narahashi, T., Marszalec, W., Moriguchi, S., Yeh, JZ, & Zhao, X. (2003). Uniek werkingsmechanisme van Alzheimer-medicijnen op nicotine-acetylcholinereceptoren in de hersenen en NMDA-receptoren. Levenswetenschappen, 74(2-3), 281-291. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2003.09.015 

15. Mappin-Kasirer B., Pan H., c.s. 2020. Tabaksrook en het risico op de ziekte van Parkinson. Een 65-jarige follow-up van 30,000 mannelijke Britse artsen. Neurologie. vol. 94 nee. 20 e2132e2138. PubMed: 32371450. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009437 

16. Ferreira-Vieira, TH, Guimaraes, IM, Silva, FR en Ribeiro, FM (2016). De ziekte van Alzheimer: gericht op het cholinerge systeem. Huidige neurofarmacologie, 14(1), 101-115. https://doi.org/10.2174/1570159×13666150716165726 

17. Lippiello PM, Caldwell WS, Marks MJ, Collins AC (1994) Ontwikkeling van nicotine-agonisten voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer. In: Giacobini E., Becker RE (eds) Ziekte van Alzheimer. Vooruitgang in de therapie van de ziekte van Alzheimer. Birkhäuser Boston. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-8149-9_31 

18. Valentine, G., & Sofuoglu, M. (2018). Cognitieve effecten van nicotine: recente vooruitgang. Huidige neurofarmacologie, 16(4), 403-414. https://doi.org/10.2174/1570159X15666171103152136 

19. CDC 2021. Gezondheidseffecten van het roken van sigaretten. Online verkrijgbaar bij https://www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/effects_cig_smoking/index.htm Geraadpleegd op 07 mei 2021.  

20. Benowitz, NL, & Burbank, AD (2016). Cardiovasculaire toxiciteit van nicotine: implicaties voor het gebruik van elektronische sigaretten. Trends in cardiovasculaire geneeskunde, 26(6), 515-523. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2016.03.001 

21. Sanner, T., & Grimsrud, TK (2015). Nicotine: kankerverwekkendheid en effecten op de respons op kankerbehandeling - een overzicht. Grenzen in de oncologie, 5196. https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00196 

22. Dani JA (2015). Neuronale nicotine-acetylcholine-receptorstructuur en functie en reactie op nicotine. Internationale beoordeling van neurobiologie, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001 

23. Alasmari F., Alexander LEC., c.s. 2019. Effecten van chronische inademing van damp van elektronische sigaretten die nicotine bevat op neurotransmitters in de frontale cortex en het striatum van C57BL/6-muizen. Voorkant. Pharmacol., 12 augustus 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00885 

24. Clarke PB (1990). Mesolimbische dopamine-activering - de sleutel tot nicotineversterking?. Ciba Foundation-symposium, 152, 153-168. https://doi.org/10.1002/9780470513965.ch9 

25. Science Direct 2021. Mesolimbische route. Online verkrijgbaar bij https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/mesolimbic-pathway Geraadpleegd op 07 mei 2021.  

26. Hadjiconstantinou M. en Neff N., 2011. Nicotine en endogene opioïden: neurochemisch en farmacologisch bewijs. Neurofarmacologie. Deel 60, nummers 7–8, juni 2011, pagina's 1209-1220. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2010.11.010  

27. Ernst M., Matochik J., et al 2001. Effect van nicotine op hersenactivatie tijdens het uitvoeren van een werkgeheugentaak. Proceedings van de National Academy of Sciences april 2001, 98 (8) 4728-4733; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.061369098  
     

***