De variërende (positieve en negatieve) effecten van nicotine op de hersenen

Nicotine heeft een breed scala aan neurofysiologische effecten, die niet allemaal negatief zijn, ondanks de algemene opvatting dat nicotine een louter schadelijke stof is. Nicotine heeft diverse cognitiebevorderende effecten en is zelfs gebruikt in transdermale therapie om de aandacht, het geheugen en de psychomotorische snelheid te verbeteren bij milde cognitieve stoornissen¹ ^. Bovendien worden agonisten van nicotinereceptoren onderzocht voor de behandeling van schizofrenie en de ziekte van Alzheimer², ^wat aantoont dat de effecten van het molecuul complex zijn en niet zwart-wit zoals in de media wordt voorgesteld.

Nicotine is een stimulerend middel voor het centrale zenuwstelsel ³ met zowel positieve als negatieve effecten op de hersenen (de beoordeling van positief en negatief wordt bepaald door de effecten op gedrag die sociaal gezien als productief voor het welzijn van individuen worden beschouwd, waarbij subjectief positieve effecten een verhoogd welzijn van individuen in de samenleving vertegenwoordigen). Nicotine beïnvloedt de signalering van verschillende neurotransmitters in de hersenen ⁴ , voornamelijk via nicotinereceptoren van de neurotransmitter acetylcholine ⁵ , en de verslavende eigenschappen ervan komen voort uit de stimulatie van de dopamineafgifte in de nucleus accumbens ⁶ in het deel van de hersenen dat bekend staat als de basale voorhersenen, wat de subjectieve ervaring van plezier (beloning) creëert en de ontwikkeling van verslavend gedrag ⁷ zoals kettingroken mogelijk maakt.

Nicotine is een agonist van nicotinische acetylcholine (nACh) receptoren, die ionotroop zijn (agonisme induceert de opening van bepaalde ionkanalen) ^8. Dit artikel zal receptoren die zich in neuromusculaire juncties bevinden, buiten beschouwing laten. Acetylcholine agoniseert beide typen acetylcholine receptoren: nicotinische en muscarinische receptoren, die metabotroop zijn (agonisme induceert een reeks metabolische stappen) ^9. De sterkte en werkzaamheid van farmacologische middelen op receptoren is multifactorieel, en omvat onder andere bindingsaffiniteit, het vermogen om een ​​agonistisch effect te veroorzaken (zoals het induceren van gen transcriptie), het effect op de receptor (sommige agonisten kunnen receptor downregulatie veroorzaken), dissociatie van de receptor, enzovoort ¹⁰ . In het geval van nicotine wordt het over het algemeen beschouwd als een ten minste matig sterke nACh-receptoragonist ¹¹ , omdat ondanks de enorme verschillen in chemische structuur tussen nicotine en acetylcholine beide moleculen een gebied met een stikstofkation (positief geladen stikstof) en een ander gebied met waterstofbrugacceptoren bevatten ¹².

De nACh-receptor bestaat uit 5 polypeptide-subeenheden en mutaties in de polypeptideketen-subeenheden die leiden tot een beperkte agonistische werking van nACh-receptoren kunnen verschillende neurologische aandoeningen veroorzaken, zoals epilepsie, mentale retardatie en cognitieve stoornissen ^13. Bij de ziekte van Alzheimer zijn nACh-receptoren gedownreguleerd ¹⁴ , huidige rokers hebben een 60% lager risico op de ziekte van Parkinson ¹⁵ , geneesmiddelen die de nACh-agonistische werking in de hersenen verhogen worden gebruikt om de ziekte van Alzheimer te behandelen ¹⁶ (nACh-agonisten worden momenteel ontwikkeld voor de behandeling van Alzheimer ¹⁷ ) en het feit dat nicotine de cognitieve functie verbetert bij lage tot matige doses ¹⁸ benadrukt het belang van nACh-receptoragonisme voor een optimale cognitieve functie.

De voornaamste gezondheidsrisico's van roken zijn kanker en hart- en vaatziekten ^19. De risico's van roken hoeven echter niet gelijk te zijn aan de risico's van het innemen van nicotine zonder tabak, bijvoorbeeld door het verdampen van nicotinevloeistof of het kauwen van nicotinekauwgom. De cardiovasculaire toxiciteit van nicotineconsumptie is aanzienlijk lager dan die van sigarettenroken ^20. Nicotinegebruik op korte en lange termijn versnelt de afzetting van plaque in de slagaders doorgaans niet ²⁰ , maar kan nog steeds een risico vormen vanwege de vaatvernauwende effecten van nicotine ^20. Bovendien is de genotoxiciteit (en dus de carcinogeniciteit) van nicotine onderzocht. Bepaalde tests die de genotoxiciteit van nicotine evalueren, tonen potentiële carcinogeniciteit aan door middel van chromosomale afwijkingen en zusterchromatidenuitwisseling bij nicotineconcentraties die slechts 2 tot 3 keer hoger liggen dan de nicotineconcentraties in het serum van rokers ²¹ . Uit een onderzoek naar de effecten van nicotine op menselijke lymfocyten bleek echter geen enkel effect.^²¹ Dit kan echter afwijkend zijn, gezien de afname van DNA-schade veroorzaakt door nicotine wanneer deze samen met een nACh-receptorantagonist wordt geïncubeerd.^²¹ Dit suggereert dat de veroorzaking van oxidatieve stress door nicotine afhankelijk kan zijn van de activering van de nACh-receptor zelf . ^²¹

Langdurig nicotinegebruik kan leiden tot desensibilisatie van nACh-receptoren ^22, omdat endogeen acetylcholine kan worden gemetaboliseerd door het acetylcholinesterase-enzym, terwijl nicotine dat niet kan, waardoor de receptorbinding langer aanhoudt ^22. Bij muizen die gedurende 6 maanden werden blootgesteld aan nicotinehoudende damp, was het dopaminegehalte in de frontale cortex (FC) significant verhoogd, terwijl het dopaminegehalte in het striatum (STR) significant verlaagd was ^23. Er was geen significant effect op de serotonineconcentraties ²³ . Glutamaat (een exciterende neurotransmitter) was matig verhoogd in zowel de FC als de STR, terwijl GABA (een remmende neurotransmitter) matig verlaagd was in beide ^23. Omdat GABA de dopamineafgifte remt, terwijl glutamaat deze juist versterkt ²³ , kan de significante dopaminerge activering van de mesolimbische route ²⁴ (geassocieerd met beloning en gedrag ²⁵ ) en het vrijmakende effect van nicotine op endogene opioïden ²⁶ de hoge verslavingsgevoeligheid van nicotine en de ontwikkeling van verslavend gedrag verklaren. Ten slotte kan de toename in dopamine- en nACh-receptoractivering de verbeteringen door nicotine in de motorische respons verklaren bij tests van gerichte en aanhoudende aandacht en herkenningsgeheugen ²⁷.

***

Referenties:

1. Newhouse P., Kellar, K., et al 2012. Nicotinebehandeling van milde cognitieve stoornissen. Een 6 maanden durende dubbelblinde klinische proefstudie. Neurologie. 2012 10 januari; 78(2): 91-101. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31823efcbb   

2. Woodruff-Pak DS. en Gould TJ., 2002. Neuronale nicotine-acetylcholinereceptoren: betrokkenheid bij de ziekte van Alzheimer en schizofrenie. Gedrags- en cognitieve neurowetenschappelijke beoordelingen. Volume: 1 nummer: 1, pagina('s): 5-20 Nummer gepubliceerd: 1 maart 2002. DOI: https://doi.org/10.1177/1534582302001001002   

3. PubChem [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (VS), National Center for Biotechnology Information; 2004-. PubChem Samengestelde Samenvatting voor CID 89594, Nicotine; [geciteerd op 2021 mei 8]. Beschikbaar van: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nicotine 

4. Quattrocki E, Baird A, Yurgelun-Todd D. Biologische aspecten van het verband tussen roken en depressie. Harv Rev Psychiatrie. 2000 sept.;8(3):99-110. PMID: 10973935. Online beschikbaar op https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10973935/  

5. Benowitz NL (2009). Farmacologie van nicotine: verslaving, door roken veroorzaakte ziekte en therapieën. Jaarlijks overzicht van farmacologie en toxicologie, 49, 57-71. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094742  

6. Fu Y, Matta SG, Gao W, Brower VG, Sharp BM. Systemische nicotine stimuleert de afgifte van dopamine in nucleus accumbens: herevaluatie van de rol van N-methyl-D-aspartaatreceptoren in het ventrale tegmentale gebied. J Pharmacol Exp Ther. 2000 aug;294(2):458-65. PMID: 10900219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10900219/  

7. Di Chiara, G., Bassareo, V., Fenu, S., De Luca, MA, Spina, L., Cadoni, C., Acquas, E., Carboni, E., Valentini, V., & Lecca, D (2004). Dopamine en drugsverslaving: de nucleus accumbens shell-verbinding. Neurofarmacologie, 47 Suppl 1, 227-241. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2004.06.032  

8. Albuquerque, EX, Pereira, EF, Alkondon, M., & Rogers, SW (2009). Zoogdieren nicotine acetylcholine receptoren: van structuur tot functie. Fysiologische beoordelingen, 89(1), 73-120. https://doi.org/10.1152/physrev.00015.2008  

9. Chang en Neumann, 1980. Acetylcholine-receptor. Moleculaire aspecten van bio-elektriciteit, 1980. Online beschikbaar op: https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/acetylcholine-receptor Geraadpleegd op 07 mei 2021.   

10. Kelly A Berg, William P Clarke, Making Sense of Pharmacology: inverse agonisme en functionele selectiviteit, International Journal of Neuropsychopharmacology, Volume 21, editie 10, oktober 2018, pagina's 962-977, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy071 

11. Rang & Dale's Pharmacology, International Edition Rang, Humphrey P.; Dale, Maureen M.; Ritter, James M.; Bloem, Rod J.; Henderson, Graeme 11: 
    https://scholar.google.com/scholar?hl=en&as_sdt=0%2C5&q=Rod+Flower%3B+Humphrey+P.+Rang%3B+Maureen+M.+Dale%3B+Ritter%2C+James+M.+%282007%29%2C+Rang+%26+Dale%27s+pharmacology%2C+Edinburgh%3A+Churchill+Livingstone%2C&btnG=  

12. Dani JA (2015). Neuronale nicotine-acetylcholine-receptorstructuur en functie en reactie op nicotine. Internationale beoordeling van neurobiologie, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001  

13. Steinlein OK, Kaneko S, Hirose S. Nicotinische acetylcholinereceptormutaties. In: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, et al., redacteuren. Jaspers basismechanismen van epilepsie [internet]. 4e editie. Bethesda (MD): Nationaal centrum voor informatie over biotechnologie (VS); 2012. Verkrijgbaar vanaf: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98138/ 

14. Narahashi, T., Marszalec, W., Moriguchi, S., Yeh, JZ, & Zhao, X. (2003). Uniek werkingsmechanisme van Alzheimer-medicijnen op nicotine-acetylcholinereceptoren in de hersenen en NMDA-receptoren. Levenswetenschappen, 74(2-3), 281-291. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2003.09.015 

15. Mappin-Kasirer B., Pan H., c.s. 2020. Tabaksrook en het risico op de ziekte van Parkinson. Een 65-jarige follow-up van 30,000 mannelijke Britse artsen. Neurologie. vol. 94 nee. 20 e2132e2138. PubMed: 32371450. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009437 

16. Ferreira-Vieira, TH, Guimaraes, IM, Silva, FR en Ribeiro, FM (2016). De ziekte van Alzheimer: gericht op het cholinerge systeem. Huidige neurofarmacologie, 14(1), 101-115. https://doi.org/10.2174/1570159×13666150716165726 

17. Lippiello PM, Caldwell WS, Marks MJ, Collins AC (1994) Ontwikkeling van nicotine-agonisten voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer. In: Giacobini E., Becker RE (eds) Ziekte van Alzheimer. Vooruitgang in de therapie van de ziekte van Alzheimer. Birkhäuser Boston. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-8149-9_31 

18. Valentine, G., & Sofuoglu, M. (2018). Cognitieve effecten van nicotine: recente vooruitgang. Huidige neurofarmacologie, 16(4), 403-414. https://doi.org/10.2174/1570159X15666171103152136 

19. CDC 2021. Gezondheidseffecten van het roken van sigaretten. Online verkrijgbaar bij https://www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/effects_cig_smoking/index.htm Geraadpleegd op 07 mei 2021.  

20. Benowitz, NL, & Burbank, AD (2016). Cardiovasculaire toxiciteit van nicotine: implicaties voor het gebruik van elektronische sigaretten. Trends in cardiovasculaire geneeskunde, 26(6), 515-523. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2016.03.001 

21. Sanner, T., & Grimsrud, TK (2015). Nicotine: kankerverwekkendheid en effecten op de respons op kankerbehandeling - een overzicht. Grenzen in de oncologie, 5196. https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00196 

22. Dani JA (2015). Neuronale nicotine-acetylcholine-receptorstructuur en functie en reactie op nicotine. Internationale beoordeling van neurobiologie, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001 

23. Alasmari F., Alexander LEC., c.s. 2019. Effecten van chronische inademing van damp van elektronische sigaretten die nicotine bevat op neurotransmitters in de frontale cortex en het striatum van C57BL/6-muizen. Voorkant. Pharmacol., 12 augustus 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00885 

24. Clarke PB (1990). Mesolimbische dopamine-activering - de sleutel tot nicotineversterking?. Ciba Foundation-symposium, 152, 153-168. https://doi.org/10.1002/9780470513965.ch9 

25. Science Direct 2021. Mesolimbische route. Online verkrijgbaar bij https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/mesolimbic-pathway Geraadpleegd op 07 mei 2021.  

26. Hadjiconstantinou M. en Neff N., 2011. Nicotine en endogene opioïden: neurochemisch en farmacologisch bewijs. Neurofarmacologie. Deel 60, nummers 7–8, juni 2011, pagina's 1209-1220. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2010.11.010  

27. Ernst M., Matochik J., et al 2001. Effect van nicotine op hersenactivatie tijdens het uitvoeren van een werkgeheugentaak. Proceedings van de National Academy of Sciences april 2001, 98 (8) 4728-4733; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.061369098  
     

***