Verschillende onderzoeken geven aan dat activering van het NLRP3-inflammasoom verantwoordelijk is voor acuut respiratoir distress syndroom en/of acute longbeschadiging (ARDS/ALI) die wordt gezien bij ernstig zieke COVID-19-patiënten, die vaak de dood tot gevolg hebben als gevolg van meervoudig orgaanfalen. Dit suggereert dat NLRP3 mogelijk een zeer belangrijke rol speelt in het klinische verloop. Daarom is het dringend nodig om deze hypothese te testen voor het verkennen van NLRP3 als een mogelijk medicijndoelwit ter bestrijding van COVID-19.
De ziekte van COVID-19 heeft over de hele wereld grote schade aangericht en heeft miljoenen levens getroffen en de hele wereldeconomie ontwricht. Onderzoekers in verschillende landen werken tegen de klok om een remedie te vinden om COVID-19 te bestrijden, zodat mensen snel kunnen worden genezen en de normaliteit kan worden hersteld. De belangrijkste strategieën die momenteel worden gebruikt, zijn onder meer het ontwikkelen van nieuwe en het hergebruiken van bestaande medicijnen1,2 die zijn gebaseerd op de medicijndoelen die zijn geïdentificeerd door het bestuderen van virale gastheerinteracties, gericht op virale eiwitten om virale vermenigvuldiging en vaccinontwikkeling te stoppen. De pathologie van de ziekte van COVID-19 in meer detail begrijpen door het werkingsmechanisme ervan te begrijpen, kan leiden tot de identificatie van nieuwe medicijndoelen die kunnen worden gebruikt om nieuwe te ontwikkelen en bestaande te hergebruiken drugs tegen deze doelen.
Terwijl de meerderheid (~80%) van de patiënten met de ziekte van COVID-19 lichte koorts ontwikkelt, hoest, spierpijn ervaart en herstelt binnen een tijdsbestek van 14-38 dagen, zijn de meeste streng zieke patiënten en degenen die niet herstellen, ontwikkelen acuut respiratoir distress syndroom en/of acuut longletsel (ARDS/ALI), wat leidt tot meervoudig orgaanfalen met de dood tot gevolg3. Cytokinestorm is betrokken bij de ontwikkeling van ARDS/ALI4. Deze cytokinestorm wordt mogelijk veroorzaakt door de activering van NLRP3-inflammasoom (een multimeer eiwitcomplex dat ontstekingsreacties initieert na activering door verschillende stimuli5) door SARS-CoV-2-eiwitten6-9 wat NLRP3 impliceert als een belangrijke pathofysiologische component in de ontwikkeling van ARDS/ALI10-14, dat leidt tot ademhalingsfalen bij patiënten.
NLRP3 speelt een belangrijke rol in het aangeboren immuunsysteem. In een normale fysiologische toestand bestaat NLRP3 in een inactieve toestand, gebonden aan specifieke eiwitten in het cytoplasma. Na activering door stimuli veroorzaakt het ontstekingsreacties die uiteindelijk de dood van geïnfecteerde cellen veroorzaken die uit het systeem worden verwijderd, en NLRP3 keert terug naar zijn inactieve toestand. NLRP3-inflammasoom draagt ook bij aan bloedplaatjesactivatie, aggregatie en trombusvorming in vitro15. Bij een pathofysiologische aandoening zoals een COVID-19-infectie treedt echter een ontregelde activering van NLRP3 op, wat een cytokinestorm veroorzaakt. De afgifte van pro-inflammatoire cytokinen veroorzaakt infiltratie van longblaasjes in de longen, wat leidt tot een fulminante longontsteking en daaropvolgend ademhalingsfalen, maar kan ook trombose veroorzaken door het scheuren van plaques in bloedvaten als gevolg van ontsteking. Ontsteking van de hartspier is opgetreden bij een aanzienlijk deel van de patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen met COVID-1916.
Bovendien is aangetoond dat NLRP3-inflammasoom, na specifieke stimulatie, deelneemt aan de pathogenese van mannelijke onvruchtbaarheid via inductie van inflammatoire cytokines in Sertoli-cellen17.
Daarom lijkt het NLRP3-inflammasoom, gezien de bovengenoemde rollen, een zeer belangrijke rol te spelen in het klinische beloop van ernstig zieke COVID-19-patiënten. Daarom is het dringend nodig om deze hypothese te testen voor het verkennen van NLRP3-inflammasoom als een medicijndoelwit ter bestrijding van COVID-19. Deze hypothese wordt getest door Griekse wetenschappers die een gerandomiseerde klinische studie hebben gepland, GRECCO-19 genaamd, om de remmende effecten van colchicine op NLRP3-inflammasoom te onderzoeken.18.
Daarnaast zullen onderzoeken naar de rol van het NLRP3-inflammasoom ook meer inzicht geven in de pathologie en progressie van de ziekte COVID-19. Dit zal clinici helpen om patiënten beter te beheren, met name die met comorbiditeiten zoals hart- en vaatziekten en oudere patiënten. Bij oudere patiënten veroorzaken de leeftijdsgerelateerde defecten in T- en B-cellen een verhoogde expressie van cytokines, wat leidt tot meer langdurige pro-inflammatoire reacties, wat mogelijk kan leiden tot een slecht klinisch resultaat.16.
***
Referenties:
1. Soni R., 2020. Een nieuwe benadering van het 'hergebruiken' van bestaande medicijnen voor COVID-19. Wetenschappelijk Europees. Geplaatst op 07 mei 2020. Online beschikbaar op: https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-covid-19/ Geraadpleegd op 08 mei 2020.
2. Soni R., 2020. Vaccins voor COVID-19: race tegen de klok. Wetenschappelijk Europees. Geplaatst op 14 april 2020. Online beschikbaar op: https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/vaccines-for-covid-19-race-against-time/ Geraadpleegd op 07 mei 2020.
3. Liming L., Xiaofeng L., et al 2020. Een update van de epidemiologische kenmerken van nieuwe coronavirus-pneumonie (COVID-19). Chinese Journal of Epidemiology, 2020,41: Online pre-publishing. DOI:
4. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. 2017. Pathogenese van cytokinestorm en sepsisziekte. Seminars in immunopathologie. 2017 juli;39(5):517-528. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8
5. Yang Y, Wang H, Kouadir M, et al., 2019. Recente ontwikkelingen in de mechanismen van NLRP3-inflammasoomactivering en zijn remmers. Celdood en ziekte 10, artikelnummer: 128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8
6. Nieto-Torres JL, Verdiá-Báguena, C., Jimenez-Guardeño JM et al. 2015. Ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus E-eiwit transporteert calciumionen en activeert het NLRP3-inflammasoom. Virologie, 485 (2015), blz. 330-339, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010
7. Shi CS, Nabar NR, et al 2019. SARS-Coronavirus Open Reading Frame-8b triggert intracellulaire stressroutes en activeert NLRP3-inflammasomen. Celdood ontdekking, 5 (1) (2019) p. 101, DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7
8. Siu KL, Yuen KS, et al 2019. Ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus ORF3a-eiwit activeert het NLRP3-inflammasoom door TRAF3-afhankelijke ubiquitinatie van ASC te bevorderen. FASEB J, 33 (8) (2019), blz. 8865-8877, DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R
9. Chen LY, Moriyama, M., et al 2019. Ernstig acuut ademhalingssyndroom Coronavirus Viroporin 3a activeert het NLRP3-inflammasoom. Frontier Microbiology, 10 (januari) (2019), p. 50, DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050
10. Grailer JJ, Canning BA, et al. 2014. Kritieke rol voor het NLRP3-inflammasoom tijdens acuut longletsel. J Immunol, 192 (12) (2014), blz. 5974-5983. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368
11. Li D, Ren W, et al, 2018. Regulatie van het NLRP3-inflammasoom en macrofaagpyroptose door de p38 MAPK-signaleringsroute in een muismodel van acuut longletsel. Mol Med Rep, 18 (5) (2018), blz. 4399-4409. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427
12. Jones HD, Crother TR, et al 2014. Het NLRP3-inflammasoom is vereist voor de ontwikkeling van hypoxemie bij acuut longletsel van LPS/mechanische ventilatie. Am J Respir Cell Mol Biol, 50 (2) (2014), blz. 270-280. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC
13. Dolinay T, Kim YS, et al 2012. Door ontstekingen gereguleerde cytokines zijn cruciale mediatoren van acuut longletsel. Am J Respir Crit Care Med, 185 (11) (2012), blz. 1225-1234. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC
14. Bulgarian Academy of Sciences 2020. Nieuws - Nieuw klinisch bewijs bevestigt de hypothese van wetenschappers van BAS voor de rol van NLRP3-inflammasoom in de pathogenese van complicaties bij COVID-19. Geplaatst op 29 april 2020. Online beschikbaar op: http://www.bas.bg/en/2020/04/29/new-clinical-evidence-confirms-the-hypothesis-of-scientists-of-bas-for-the-role-of-nlrp3-inflammasome-in-the-pathogenesis-of-complications-in-covid-19/ Geraadpleegd op 06 mei 2020.
15. Qiao J, Wu X, et al. 2018. NLRP3 reguleert trombocytenintegrine ΑIIbβ3 Outside-Insignaling, hemostase en arteriële trombose. Haematologica september 2018 103: 1568-1576; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700
16. Zhou F, Yu T, et al. 2020. Klinisch verloop en risicofactoren voor mortaliteit van volwassen opgenomen patiënten met COVID-19 in Wuhan, China: een retrospectief cohortonderzoek. Lancet (maart 2020). DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3
17. Hayrabedyan S, Todorova K, Jabeen A, et al. 2016. Sertoli-cellen hebben een functioneel NALP3-inflammasoom dat autofagie en cytokineproductie kan moduleren. Nature Scientific Reports volume 6, Artikelnummer: 18896 (2016). DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896
18. Deftereos SG, Siasos G, Giannopoulos G, Vrachatis DA, et al. 2020. De Griekse studie naar de effecten van colchicine bij de preventie van COVID-19-complicaties (GRECCO-19-studie): Rationale and study design. ClinicalTrials.gov-identificatiecode: NCT04326790. Hellenic Journal of Cardiology (in druk). DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002
***
