Een nieuwe benadering om bestaande medicijnen te 'hergebruiken' voor COVID-19

Een combinatie van biologische en computationele benadering om eiwit-eiwitinteracties (PPI's) tussen de virale en de gastheereiwitten te bestuderen om geneesmiddelen te identificeren en opnieuw te gebruiken voor een effectieve behandeling van COVID-19 en mogelijk ook andere infecties.

De gebruikelijke strategieën om met virale infecties om te gaan, zijn het ontwerpen van antivirale geneesmiddelen en de ontwikkeling van vaccins. In de huidige ongekende crisis wordt de wereld geconfronteerd als gevolg van: Covid-19 veroorzaakt door SARS-CoV-2 virus, lijken de resultaten van beide bovenstaande benaderingen nogal ver weg om hoopvolle resultaten op te leveren.

Een team van internationale onderzoekers (1) heeft onlangs een nieuwe benadering aangenomen (gebaseerd op hoe virussen interageren met de gastheren) voor het "hergebruiken" van bestaande medicijnen die nieuwe medicijnen in ontwikkeling identificeren, die zouden kunnen helpen bij het effectief bestrijden van COVID-19-infectie. Om te begrijpen hoe SARS-CoV-2 interageert met mensen, gebruikten de onderzoekers een combinatie van biologische en computationele technieken om een ​​"kaart" te maken van menselijke eiwitten waarmee de virale eiwitten interageren en die worden gebruikt om infecties bij mensen te veroorzaken. De onderzoekers konden meer dan 300 menselijke eiwitten identificeren die interageren met de 26 virale eiwitten die in het onderzoek werden gebruikt (2). De volgende stap was om te identificeren welke van de bestaande medicijnen en de medicijnen die in ontwikkeling zouden kunnen zijn "hergebruikt” om COVID-19-infectie te behandelen door zich op die menselijke eiwitten te richten.

Het onderzoek leidde tot de identificatie van twee klassen geneesmiddelen die de ziekte van COVID-19 effectief zouden kunnen behandelen en verminderen: eiwittranslatieremmers, waaronder zotatifin en ternatine-4/plitidepsine, en geneesmiddelen die verantwoordelijk zijn voor eiwitmodulatie van Sigma1- en Sigma 2-receptoren in de cel, waaronder progesteron, PB28, PD-144418, hydroxychloroquine, de antipsychotica haloperidol en cloperazine, siramesine, een antidepressivum en een geneesmiddel tegen angst, en de antihistaminica clemastine en cloperastine.

Van de eiwittranslatieremmers werd het sterkste antivirale effect in vitro tegen COVID-19 waargenomen met zotatifin, dat momenteel in klinische onderzoeken voor kanker wordt uitgevoerd, en ternatine-4/plitidepsine, dat door de FDA is goedgekeurd voor de behandeling van multipel myeloom.

Van de geneesmiddelen die de Sigma1- en Sigma2-receptoren moduleren, vertoonde het antipsychoticum haloperidol, dat wordt gebruikt om schizofrenie te behandelen, antivirale activiteit tegen SARS-CoV-2. Twee krachtige antihistaminica, clemastine en cloperastine, vertoonden ook antivirale activiteit, evenals PB28. Het antivirale effect van PB28 was ongeveer 20 keer groter dan dat van hydroxychloroquine. Hydroxychloroquine toonde daarentegen aan dat het zich niet alleen richt op de Sigma1- en -2-receptoren, maar ook bindt aan een eiwit dat bekend staat als hERG, dat bekend staat om het reguleren van elektrische activiteit in het hart. Deze resultaten kunnen helpen bij het verklaren van de mogelijke risico's die gepaard gaan met het gebruik van hydroxychloroquine en zijn derivaten als mogelijke therapie voor COVID-19.

Hoewel de bovengenoemde in vitro-onderzoeken veelbelovende resultaten hebben opgeleverd, zal het 'proof of the pudding' afhangen van hoe deze potentiële medicijnmoleculen het doen in klinische onderzoeken en binnenkort leiden tot een goedgekeurde behandeling voor COVID-19. Het unieke van de studie is dat het onze kennis uitbreidt over ons basisbegrip van hoe het virus interageert met de gastheer, wat leidt tot het identificeren van menselijke eiwitten die interageren met virale eiwitten en het onthullen van verbindingen die anders niet voor de hand zouden liggen om te bestuderen in een virale setting.

Deze informatie die uit dit onderzoek naar voren komt, heeft wetenschappers niet alleen geholpen om snel veelbelovende kandidaat-geneesmiddelen te identificeren voor het uitvoeren van klinische proeven, maar kan worden gebruikt om het effect van de behandelingen die al in de kliniek plaatsvinden te begrijpen en erop te anticiperen, en kan ook worden uitgebreid voor het ontdekken van geneesmiddelen tegen andere virale en niet-virale ziekten.

***

Referenties:

1. The Institut Pasteur, 2020. Onthullend hoe SARS-COV-2 menselijke cellen kaapt; Wijst op medicijnen met potentieel om COVID-19 te bestrijden en een medicijn dat de infectieuze groei ervan bevordert. PERSBERICHT Geplaatst op 30 april 2020. Online beschikbaar op https://www.pasteur.fr/en/research-journal/press-documents/revealing-how-sars-cov-2-hijacks-human-cells-points-drugs-potential-fight-covid-19-and-drug-aids-its Geraadpleegd op 06 mei 2020.

2. Gordon, DE et al. 2020. Een SARS-CoV-2-eiwitinteractiekaart onthult doelen voor herbestemming van geneesmiddelen. Natuur (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9

***