Een combinatie van biologische en computationele methoden om eiwit-eiwitinteracties (PPI's) tussen virale en gastheerproteïnen te bestuderen, met als doel geneesmiddelen te identificeren en opnieuw in te zetten voor een effectieve behandeling van COVID-19 en mogelijk ook andere infecties.
De gebruikelijke strategieën om virale infecties te bestrijden, omvatten het ontwerpen van antivirale geneesmiddelen en de ontwikkeling van vaccins. In de huidige ongekende crisis waarmee de wereld wordt geconfronteerd als gevolg van COVID-19 , veroorzaakt door het SARS-CoV-2- virus , lijken de resultaten van beide benaderingen nog ver weg en zullen ze waarschijnlijk geen hoopvolle uitkomst opleveren.
Een team van internationale onderzoekers heeft onlangs (1) een nieuwe aanpak gekozen (gebaseerd op de manier waarop virussen met hun gastheren interageren) voor het 'hergebruiken' van bestaande geneesmiddelen en het identificeren van nieuwe geneesmiddelen in ontwikkeling die effectief kunnen helpen bij de bestrijding van COVID-19-infectie. Om te begrijpen hoe SARS-CoV-2 met mensen interageert, gebruikten de onderzoekers een combinatie van biologische en computationele technieken om een 'kaart' te maken van menselijke eiwitten waarmee de virale eiwitten interageren en die ze gebruiken om infectie bij mensen te veroorzaken. De onderzoekers konden meer dan 300 menselijke eiwitten identificeren die interageren met de 26 virale eiwitten die in het onderzoek werden gebruikt (2). De volgende stap was om te bepalen welke van de bestaande geneesmiddelen, evenals die in ontwikkeling, ' hergebruikt ' zouden kunnen worden om COVID-19-infectie te behandelen door zich te richten op die menselijke eiwitten.
Het onderzoek leidde tot de identificatie van twee klassen geneesmiddelen die de ziekte van COVID-19 effectief zouden kunnen behandelen en verminderen: eiwittranslatieremmers, waaronder zotatifin en ternatine-4/plitidepsine, en geneesmiddelen die verantwoordelijk zijn voor eiwitmodulatie van Sigma1- en Sigma 2-receptoren in de cel, waaronder progesteron, PB28, PD-144418, hydroxychloroquine, de antipsychotica haloperidol en cloperazine, siramesine, een antidepressivum en een geneesmiddel tegen angst, en de antihistaminica clemastine en cloperastine.
Van de eiwittranslatieremmers werd het sterkste antivirale effect in vitro tegen COVID-19 waargenomen met zotatifin, dat momenteel in klinische onderzoeken voor kanker wordt uitgevoerd, en ternatine-4/plitidepsine, dat door de FDA is goedgekeurd voor de behandeling van multipel myeloom.
Van de geneesmiddelen die de Sigma1- en Sigma2-receptoren moduleren, vertoonde het antipsychoticum haloperidol, dat wordt gebruikt om schizofrenie te behandelen, antivirale activiteit tegen SARS-CoV-2. Twee krachtige antihistaminica, clemastine en cloperastine, vertoonden ook antivirale activiteit, evenals PB28. Het antivirale effect van PB28 was ongeveer 20 keer groter dan dat van hydroxychloroquine. Hydroxychloroquine toonde daarentegen aan dat het zich niet alleen richt op de Sigma1- en -2-receptoren, maar ook bindt aan een eiwit dat bekend staat als hERG, dat bekend staat om het reguleren van elektrische activiteit in het hart. Deze resultaten kunnen helpen bij het verklaren van de mogelijke risico's die gepaard gaan met het gebruik van hydroxychloroquine en zijn derivaten als mogelijke therapie voor COVID-19.
Hoewel de bovengenoemde in vitro-onderzoeken veelbelovende resultaten hebben opgeleverd, zal het 'proof of the pudding' afhangen van hoe deze potentiële medicijnmoleculen het doen in klinische onderzoeken en binnenkort leiden tot een goedgekeurde behandeling voor COVID-19. Het unieke van de studie is dat het onze kennis uitbreidt over ons basisbegrip van hoe het virus interageert met de gastheer, wat leidt tot het identificeren van menselijke eiwitten die interageren met virale eiwitten en het onthullen van verbindingen die anders niet voor de hand zouden liggen om te bestuderen in een virale setting.
Deze informatie die uit dit onderzoek naar voren komt, heeft wetenschappers niet alleen geholpen om snel veelbelovende kandidaat-geneesmiddelen te identificeren voor het uitvoeren van klinische proeven, maar kan worden gebruikt om het effect van de behandelingen die al in de kliniek plaatsvinden te begrijpen en erop te anticiperen, en kan ook worden uitgebreid voor het ontdekken van geneesmiddelen tegen andere virale en niet-virale ziekten.
***
Referenties:
1. Het Institut Pasteur, 2020. Onthult hoe SARS-CoV-2 menselijke cellen kaapt; wijst op geneesmiddelen met potentie om COVID-19 te bestrijden en een geneesmiddel dat de infectieuze groei ervan bevordert. PERSBERICHT Geplaatst op 30 april 2020. Online beschikbaar op https://www.pasteur.fr/en/research-journal/press-documents/revealing-how-sars-cov-2-hijacks-human-cells-points-drugs-potential-fight-covid-19-and-drug-aids-its Geraadpleegd op 06 mei 2020.
2. Gordon, DE et al. 2020. Een kaart van SARS-CoV-2-eiwitinteracties onthult doelwitten voor hergebruik van geneesmiddelen. Nature (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9
***
 between the viral and the host proteins in order to identify and repurpose drugs for an effective treatment of COVID-19 and possibly other infections as well.){kind=link}
Reacties zijn gesloten.