LZTFL1: Hoog risico COVID-19 gen gemeenschappelijk voor Zuid-Aziaten geïdentificeerd

LZTFL1-expressie veroorzaakt hoge niveaus van TMPRSS2, door remming van EMT (epitheliale mesenchymale transitie), een ontwikkelingsreactie die betrokken is bij wondgenezing en herstel van ziekte. Op dezelfde manier als TMPRSS2 vertegenwoordigt LZTFL1 een potentieel medicijndoelwit dat kan worden gebruikt om nieuwe medicijnen tegen COVID-19 te ontwikkelen. 

De ziekte van COVID-19 heeft grote schade aangericht onder miljoenen mensen over de hele wereld, wat wereldwijd tot miljoenen doden heeft geleid en de economieën van de meeste landen tot stilstand heeft gebracht. Onderzoeksstudies van de afgelopen 2 jaar hebben geleid tot aanzienlijke vooruitgang in het begrip van de ziekte, wat heeft geleid tot de identificatie van medicijndoelen om een ​​remedie voor COVID-19 te ontwikkelen en de ontwikkeling van effectieve vaccins om verdere verspreiding van de ziekte te voorkomen. We zijn echter nog steeds weg om de ziekte veroorzaakt door SARS-CoV-2 volledig te begrijpen en verdere studies zijn noodzakelijk en aan de gang om onze kennis van COVID-19 beter te begrijpen. 

In een onderzoekspaper dat gisteren in Nature Genetics is gepubliceerd, hebben onderzoekers het LZTFL1-gen (leucine zipper transcriptiefactor zoals 1) geïdentificeerd dat mogelijk betrokken is bij het veroorzaken van ernstige COVID-19-ziekte bij mensen van Zuid-Aziatische afkomst. Dit werd mogelijk gemaakt door GWAS (genoombrede associatiestudies) uit te voeren met behulp van zowel computationele als natte laboratoriumexperimenten en een regio van menselijk chromosoom 3p21.31 te identificeren als de sterkste associatie en vatbaarheid voor infectie met COVID-19¹. De genetische variatie in genen die aanwezig zijn in de 3p21.31-locus geeft een tweevoudig verhoogd risico op respiratoire insufficiëntie door COVID-19². Bovendien worden genetische variaties in genen in deze chromosoomlocus gedragen door meer dan 60% van de individuen met Zuid-Aziatische afkomst (SAS), vergeleken met 15% van de groepen met Europese afkomst (EUR). Dit kan een van de redenen zijn om de aanhoudend hoge infectiegevoeligheid en een hoger sterftecijfer bij deze populatie in landen zoals het VK te verklaren^3,4. 

LZTFL1 is zo'n gen dat is geassocieerd met de 3p21.31-locus en de abnormaal hoge expressie ervan, veroorzaakt door de interactie van de rs1773054-versterker met de LZTFL1-promotor, heeft ernstige gevolgen voor de ziekte van COVID-19, waardoor individuen zeer vatbaar zijn en een ernstige ziekte veroorzaken. Verhoogde expressie van LZTF1 remt EMT (epitheliale mesenchymale overgang)⁵, een ontwikkelingspad dat wordt geactiveerd door een virale respons en een belangrijke rol speelt bij de aangeboren immuunrespons en bij het herstellen van een infectie. Verminderde expressie van LZTFL1 bevordert EMT⁶ waardoor epitheelcelproliferatie wordt veroorzaakt om beschadigde weefsels te herstellen, waardoor ziekte wordt overwonnen. In de context van SARS-CoV-2-virale infectie leidt EMT ook tot deregulering van de ACE2-receptor en TMPRSS2 (type 2 serinemembraanprotease) die de virale toegang tot de longepitheelcellen remt. Omgekeerd leidt remming van EMT veroorzaakt door verhoogde niveaus van LZTFL1 tot verhoogde niveaus van ACE2 en TMPRSS2, waardoor het binnendringen van virussen wordt bevorderd en ernstige COVID-19-ziekte wordt veroorzaakt. Verdere studies zijn nodig om meer inzicht te krijgen in de rol en interactie van de EMT-route met LZTFL1 in de context van het veroorzaken van longziekte. 

We bespraken onlangs het belang van TMPRSS2 als een potentieel doelwit voor geneesmiddelen en de ontwikkeling van MM3122, een nieuw kandidaat-geneesmiddel voor de behandeling van COVID-19⁷. Hogere LZTFL1-expressie veroorzaakt ook hoge niveaus van TMPRSS2, door EMT . te remmen⁸. Op dezelfde manier als TMPRSS2 vertegenwoordigt LZTFL1 ook een potentieel medicijndoelwit dat kan worden gebruikt om nieuwe medicijnen tegen COVID-19 te ontwikkelen.  

*** 

Referenties: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. et al. Identificatie van LZTFL1 als een kandidaat-effectorgen op een COVID-19-risicolocus. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. et al. Genoombrede associatiestudie van ernstige COVID-19 met respiratoire insufficiëntie. N. Engl. J. Med. 383, 1522-1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. et al. Etnische verschillen in COVID-19-sterfte tijdens de eerste twee golven van de Coronavirus-pandemie: een landelijke cohortstudie van 29 miljoen volwassenen in Engeland. Eur J Epidemiol 36, 605-617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. Correctie op: COVID-19 op de intensive care: epidemiologie van de eerste epidemische golf in Engeland, Wales en Noord-Ierland. Intensive Care Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA De basis van epitheliale-mesenchymale overgang. J. Clin. Investeren. 119, 1420-1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. LZTFL1 onderdrukt longtumorigenese door differentiatie van longepitheelcellen te handhaven. Oncogene 35, 2655-2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: een hoofdkandidaat voor een nieuw antiviraal medicijn voor COVID-19. Wetenschappelijk Europees. Geplaatst op 1 november 2021. Online beschikbaar op http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. et al. Tumoronderdrukkende functies van leucine zipper transcriptiefactor-achtige 1. Cancer Res. 70, 2942-2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***