De ontwikkeling van multi-drug-resistentie (MDR)-bacteriën in de afgelopen vijf decennia heeft geleid tot toenemend onderzoek naar een kandidaat-geneesmiddel om dit AMR-probleem aan te pakken. Een volledig synthetisch breedspectrumantibioticum, Iboxamycine, biedt hoop om zowel Gram-positieve als Gram-negatieve bacteriën te behandelen via een bacteriostatisch mechanisme
lincosamide groep van antibiotica met name uit clindamycine is een veilig algemeen antibioticum dat oraal verkrijgbaar is. Het is een bacteriostatisch middel en werkt door binding aan bacteriële ribosomen. Lincomycine, het eerste antibioticum van deze groep werd geïsoleerd uit bodembacteriën Streptomyces lincolnensis in 1963 en gebruikt tegen Gram-positieve bacteriën.
Clindamycine, de semi-synthetische versie van lincomycine, wordt al 50 jaar gebruikt als antibacterieel (en antimalariamiddel), met name voor de behandeling van tand- en botinfecties. Vanwege het wijdverbreide gebruik gedurende ongeveer vijf decennia, zijn er nu meerdere resistentiegenen geëvolueerd, waardoor clindamycine minder effectief is tegen verschillende bacteriën in de gemeenschap. Ook zag geen enkel ander antibioticum in deze groep het levenslicht, ondanks harde inspanningen in de afgelopen decennia.
Onderzoekers hebben onlangs de chemische synthese van Iboxamycine (IBX) gerapporteerd, een nieuwe lincosamide waarvan is vastgesteld dat deze zeer effectief is tegen zowel Gram-positieve als Gram-negatieve bacteriën in in vitro en in vivo dierstudies. Door op structuur gebaseerd ontwerp en op componenten gebaseerde synthese ontwikkelden ze een scaffold en koppelden die aan het amino-octoseresidu van clindamycine. Het resultaat is Iboxamycine, een antibioticum dat in preklinische studies bij muizen uitzonderlijk krachtig is gebleken tegen een breed scala aan pathogene bacteriën. Het richt zich op wildtype en resistente bacteriën en vertoont langdurige bacteriostatische effecten na zelfs een korte blootstelling.
De ontwikkeling van dit kandidaat-antibioticum met een breed spectrum is zeer belangrijk in de huidige tijd, waarin veelgebruikte antibiotica steeds meer glans hebben verloren door de evolutie van meervoudige resistentie tegen geneesmiddelen (MDR), voornamelijk veroorzaakt als gevolg van willekeurig gebruik van antibiotica, waardoor antibiotica weerstand een ernstige bedreiging vormt voor de mondiale gezondheid.
Bovendien, in tegenstelling tot lincomycine en clindamycine, die respectievelijk natuurlijk en semi-synthetisch zijn, is de nieuw ontwikkelde kandidaat Iboxamycine (IBX) volledig synthetisch, wat inhoudt dat de beschikbaarheid ervan mogelijk niet volledig afhankelijk is van natuurlijke bronnen en dat de industriële productie ervan gemakkelijk kan worden opgeschaald om aan hogere eisen te voldoen. Ook is de synthese van verschillende analogen mogelijk, aangezien het proces op componenten is gebaseerd. Verder bewijs van de werkzaamheid en veiligheid zal beschikbaar zijn na de start van klinische proeven, wat alleen zal gebeuren wanneer een farmaceutische industrie erbij betrokken raakt en octrooirechten krijgt van de uitvinders, om verder op te schalen.
***
Bronnen:
- Mitcheltree, MJ, Pisipati, A., Syroegin, EA et al. Een synthetische antibioticaklasse die bacteriële multidrugresistentie overwint. Gepubliceerd: 27 oktober 2021. Natuur (2021). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-021-04045-6
- Mason J., et al 2021. Praktische Gram-Scale Synthese van Iboxamycin, een krachtig antibioticumkandidaat. J. Ben. Chem. soc. 2021, 143, 29, 11019–11025. Publicatiedatum: 15 juli 2021. DOI: https://doi.org/10.1021/jacs.1c03529 Verkrijgbaar op de link
***
