De ontwikkeling van multiresistente bacteriën (MDR) in de afgelopen vijf decennia heeft geleid tot toenemend onderzoek naar een kandidaat-geneesmiddel om dit AMR- probleem aan te pakken. Iboxamycine, een volledig synthetisch breedspectrumantibioticum, biedt hoop voor de behandeling van zowel grampositieve als gramnegatieve bacteriën via een bacteriostatisch mechanisme.
De lincosamidegroep antibiotica, waartoe met name clindamycine behoort, is een veilig en veelgebruikt antibioticum dat oraal kan worden ingenomen. Het is een bacteriostatisch middel dat werkt door zich te binden aan bacteriële ribosomen. Lincomycine, het eerste antibioticum uit deze groep, werd in 1963 geïsoleerd uit de bodembacterie Streptomyces lincolnensis en gebruikt tegen grampositieve bacteriën.
Clindamycine, de semisynthetische variant van lincomycine, wordt al vijftig jaar gebruikt als antibacterieel (en antimalariamiddel), met name voor de behandeling van tand- en botinfecties. Door het wijdverbreide gebruik gedurende zo'n vijf decennia zijn er inmiddels meerdere resistentiegenen ontstaan, waardoor clindamycine minder effectief is tegen verschillende bacteriën. Bovendien is er, ondanks de inspanningen van de afgelopen decennia, geen enkel ander antibioticum uit deze groep ontwikkeld.
Onderzoekers hebben onlangs de chemische synthese van iboxamycine (IBX) beschreven, een nieuw lincosamide dat zeer effectief is gebleken tegen zowel grampositieve als gramnegatieve bacteriën in in vitro en in vivo dierstudies. Door middel van structuurgebaseerd ontwerp en componentgebaseerde synthese ontwikkelden ze een basisstructuur en koppelden die aan het amino-octose-residu van clindamycine. Het resultaat is iboxamycine, een antibioticum dat in preklinische studies met muizen uitzonderlijk krachtig is gebleken tegen een breed scala aan pathogene bacteriën. Het richt zich op zowel wilde als resistente bacteriën en vertoont langdurige bacteriostatische effecten, zelfs na korte blootstelling.
De ontwikkeling van deze kandidaat voor een breedspectrumantibioticum is van groot belang in de huidige tijd, waarin veelgebruikte antibiotica steeds minder effectief worden door de ontwikkeling van multiresistentie (MDR), voornamelijk veroorzaakt door het ondoordachte gebruik van antibiotica . Hierdoor vormt antibioticaresistentie een ernstige bedreiging voor de wereldwijde gezondheid.
Bovendien, in tegenstelling tot lincomycine en clindamycine, die respectievelijk natuurlijk en semi-synthetisch zijn, is de nieuw ontwikkelde kandidaat Iboxamycine (IBX) volledig synthetisch, wat inhoudt dat de beschikbaarheid ervan mogelijk niet volledig afhankelijk is van natuurlijke bronnen en dat de industriële productie ervan gemakkelijk kan worden opgeschaald om aan hogere eisen te voldoen. Ook is de synthese van verschillende analogen mogelijk, aangezien het proces op componenten is gebaseerd. Verder bewijs van de werkzaamheid en veiligheid zal beschikbaar zijn na de start van klinische proeven, wat alleen zal gebeuren wanneer een farmaceutische industrie erbij betrokken raakt en octrooirechten krijgt van de uitvinders, om verder op te schalen.
***
Bronnen:
- Mitcheltree, MJ, Pisipati, A., Syroegin, EA et al. Een synthetische antibioticaklasse die bacteriële multidrugresistentie overwint. Gepubliceerd: 27 oktober 2021. Natuur (2021). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-021-04045-6
- Mason J., et al 2021. Praktische Gram-Scale Synthese van Iboxamycin, een krachtig antibioticumkandidaat. J. Ben. Chem. soc. 2021, 143, 29, 11019–11025. Publicatiedatum: 15 juli 2021. DOI: https://doi.org/10.1021/jacs.1c03529 Verkrijgbaar op de link
***
