Androgenen zoals testosteron worden over het algemeen simplistisch beschouwd als de oorzaak van agressie, impulsiviteit en antisociaal gedrag. Androgenen beïnvloeden gedrag echter op een complexe manier, waarbij ze zowel pro- als antisociaal gedrag bevorderen, met een tendens om de sociale status te verhogen 1. In een onderzoek naar het acute effect van testosteron op gedrag bleek de testosterongroep in een test genereuzer te zijn in het belonen van als goed ervaren aanbiedingen, terwijl ze tegelijkertijd strenger waren in het bestraffen van als slecht ervaren aanbiedingen 1. Bovendien is het onbekend dat er aanwijzingen zijn dat verlaagde serumandrogenen, zoals die worden waargenomen bij het ouder worden, een belangrijke risicofactor zijn voor neurodegeneratieve ziekten, en dat het effect van de ε4-variant van het ApoE-gen bij muizen (die het geheugen en ruimtelijk leervermogen vermindert) wordt voorkomen door toediening van androgenen 2.
Androgenen zijn steroïde hormonen die de nucleaire androgeenreceptor activeren en de transcriptie van genen veroorzaken die de ontwikkeling van mannelijke secundaire geslachtskenmerken teweegbrengen³ . Androgenen worden endogeen gevormd via steroïdogenese, een proces in meerdere stappen waarbij cholesterol wordt omgezet in verschillende steroïde hormonen⁴ . De belangrijkste endogene steroïde hormonen met een significante agonistische werking op de androgeenreceptor zijn testosteron en zijn metaboliet dihydrotestosteron³ . Andere endogene androgenen worden beschouwd als zwakke agonisten en zijn vaak voorlopers van de steroïdogenese van testosteron. Testosteron is een substraat voor het aromatase-enzym, in tegenstelling tot dihydrotestosteron, dat wordt beschouwd als een "zuiver" androgeen, waardoor het wordt gemetaboliseerd tot het krachtige oestrogeen estradiol⁵ . Dit artikel zal daarom proberen de androgene effecten op de hersenen van zoogdieren te onderscheiden van de indirecte oestrogene signalering als gevolg van de metabolisatie van testosteron.
Het is bekend dat estradiol neuroprotectieve effecten heeft en het wordt onderzocht als therapie voor de ziekte van Alzheimer . Er is echter ook vastgesteld dat de androgene signalering van androgenen in fysiologische concentraties (zonder metabolisatie tot oestrogenen) eveneens neuroprotectief is⁶ . Het geïnduceerde apoptotische effect in gekweekte menselijke neuronen wordt verminderd wanneer ze samen met testosteron en een aromataseremmer worden gekweekt, en ook wanneer ze samen met het niet-aromatiseerbare androgeen miboleron worden gekweekt⁶ . Dit suggereert dat de metabolisatie van testosteron tot estradiol niet noodzakelijk is voor de neuroprotectieve effecten ervan. Bovendien heeft testosteron geen beschermende effecten meer op menselijke neuronen wanneer het samen met een antiandrogeen (flutamide) wordt gekweekt⁶, wat erop wijst dat androgene signalering neuroprotectief kan zijn.
Toediening van hoge doses (5 mg/kg, overeenkomend met 400 mg bij een volwassen man van 80 kg) androgenen (waaronder testosteronpropionaat en een niet-gespecificeerde ester van dihydrotestosteron) aan ratten verlaagt de dopamine in de hypothalamus en de amygdala, zonder de noradrenaline en serotonine te beïnvloeden en zonder merkbaar effect op andere hersengebieden 7. Bovendien beïnvloeden androgenen het gedrag door het mesocorticolimbische systeem te beïnvloeden 8. Het mesocorticolimbische systeem speelt een rol bij het leren van beloningen (en dus bij verslaving) en beïnvloedt daardoor het gedrag 9.
Toediening van testosteron in de nucleus accumbens van ratten veroorzaakt conditionering van de locatie door associatie van de locatie met een beloning (vergelijkbaar hiermee is dit ook een effect van dopamine-vrijmakende geneesmiddelen) 8. Deze respons op androgenen verdwijnt wanneer een dopamine D1- en D2 - receptorantagonist gelijktijdig wordt toegediend 8 , wat wijst op de invloed van testosteron op de dopaminesignalering. Jonge mannelijke kuikens die testosteron kregen toegediend, pikten naar graankorrels met een bekende kleur en vertoonden meer volharding in hun partnerzoekgedrag dan met placebo behandelde kuikens, die meer flexibiliteit in hun gedrag lieten zien 8. Testosteron lijkt het vermogen om de responsstrategie te veranderen te remmen wanneer het niet effectief is, wat wordt ondersteund door het volhardingsverminderende effect van anti-androgene behandeling bij de kuikens 8.
Gecastreerde ratten vertoonden minder doorzettingsvermogen bij operante conditioneringstaken en een tekort in het werkgeheugen in vergelijking met met testosteron behandelde gecastreerde ratten⁸ . Bovendien leidt een significante vermindering van de androgeenreceptoragonisme, bijvoorbeeld via antiandrogenen, tot een afname van de executieve functies, cognitieve controle, aandacht en visuospatiale vaardigheden, met een gelijktijdige afname van de grijze stof in gebieden van de prefrontale cortex⁸ . De dichtheid van dendritische spines is verhoogd in het limbisch systeem van ratten die met hoge doses testosteron zijn behandeld. In de mediale prefrontale cortex verhoogt dihydrotestosteron de vorming van dendritische spines⁸ , wat het belang van androgenen in de hersenen suggereert.
***
Referenties:
- Dreher J., Dunne S., et al 2016. Testosteron veroorzaakt pro- en antisociaal gedrag Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) Okt 2016, 113 (41) 11633-11638; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1608085113
- Jordan, CL, & Doncarlos, L. (2008). Androgenen bij gezondheid en ziekte: een overzicht. hormonen en gedrag, 53(5), 589-595. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2008.02.016
- Handelsman DJ. Androgeenfysiologie, farmacologie, gebruik en misbruik. [Bijgewerkt op 2020 oktober 5]. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., redacteuren. Endotekst [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Beschikbaar van: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279000/
- Encyclopedia of Neuroscience, 2009. Steroidogenese. Online verkrijgbaar bij https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/steroidogenesis
- Synthese van bestseller-medicijnen, 2016. Aromatase. Online verkrijgbaar bij https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/aromatase
- Hammond J, Le Q, Goodyer C, Gelfand M, Trifiro M, LeBlanc A. Testosteron-gemedieerde neuroprotectie via de androgeenreceptor in menselijke primaire neuronen. J Neurochem. 2001 juni;77(5):1319-26. PMID: 11389183. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00345.x
- Vermes I, Várszegi M, Tóth EK, Telegdy G. Actie van androgene steroïden op neurotransmitters in de hersenen bij ratten. Neuro-endocrinologie. 1979;28(6):386-93. DOI: https://doi.org/10.1159/000122887
- Tobiansky D., Wallin-Miller K., c.s. 2018. Androgeenregulatie van het mesocorticolimbische systeem en de uitvoerende functie. Voorkant. Endocrinol., 05 juni 2018. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00279
- Europese Commissie 2019. CORDIS EU-onderzoeksresultaten - Mesocorticolimbisch systeem: functionele anatomie, door medicijnen opgewekte synaptische plasticiteit en gedragscorrelaten van synaptische remming. Online verkrijgbaar bij https://cordis.europa.eu/project/id/322541
***
