Studie beschrijft een nieuw mechanisme dat betrokken is bij de progressie van niet-alcoholische leververvetting en benadrukt eiwit Mitofusin 2 als potentieel behandelmodel
Alcoholvrij leververvetting ziekte komt het meest voor lever aandoening die voorkomt bij mensen die geen of heel weinig alcohol drinken. Het treft 25 procent van de wereldbevolking en komt vrij veel voor in ontwikkelde landen. De aandoening wordt gekenmerkt door ophoping van extra vet in de levercellen, wat leidt tot verschillende leverdisfuncties. Deze aandoening is in een vroeg stadium moeilijk te diagnosticeren. Er is geen behandeling beschikbaar voor niet-alcoholische vetzuren lever ziekte en artsen raden over het algemeen aan om af te vallen. Bij een ernstige vorm van deze ziekte die niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) wordt genoemd, gaat vetophoping gepaard met ontsteking, celdood en fibrose.
Een studie gepubliceerd in Cel op 2 mei 2019 stelt een nieuw mogelijk therapeutisch doel voor de behandeling van niet-alcoholische vetzuren voor leverziekte. Onderzoekers hebben een mitochondriaal eiwit geïdentificeerd, Mitofusin 2 genaamd, dat een van de factoren zou kunnen zijn die bescherming tegen deze aandoening kan bieden. In hun onderzoek zagen ze dat de niveaus van Mitofusin 2-eiwit laag waren bij patiënten die aan NASH leden, zoals blijkt uit hun lever biopsieën. De lagere niveaus waren zelfs in de vroege stadia van NASH aanwezig, wat aangeeft dat deze ziekte zich ontwikkelt wanneer het Mitofusine 2-eiwit in de levercellen afneemt. Een soortgelijk scenario werd gezien in levercellen van een muismodel van niet-alcoholische leververvetting ziekte. Bij muizen was de afname van de concentraties Mitofusine 2 verantwoordelijk voor leverontsteking, abnormaal lipidenmetabolisme, lever fibrose en leverkanker.
In experimenten die werden uitgevoerd op een muismodel van NASH, werden muizen gedurende 2 weken op een chow-dieet geplaatst en werden adenovirussen die coderen voor Mitofusine 2-eiwit intraveneus in muizen geïnjecteerd. Het virus werd specifiek gemodificeerd om de eiwitten kunstmatig tot expressie te brengen. De levers van deze muizen werden na 1 week geanalyseerd. De resultaten toonden aan dat de toestand van NASH bij muizen verbeterde met een significante verbetering van het lipidenmetabolisme.
Gedetailleerde experimenten onthulden dat membraaneiwit Mitofusine 2 direct bindt aan en de overdracht bevordert van fosfatidylserine (PS), dat voornamelijk wordt gesynthetiseerd in het endoplasmatisch reticulum (ER). Mitofusine 2 extraheert PS in membranen waardoor overdracht van PS naar de mitochondriën mogelijk wordt, waar PS wordt omgezet in fosfatidylethanolamine (PE) dat naar ER wordt gestuurd voor het maken van fosfatidylcholine. Een tekort aan Mitofusine 2 veroorzaakt een vermindering van de overdracht van PS van ER naar de mitochondriën, waardoor het lipidenmetabolisme wordt aangetast. Deze gebrekkige overdracht leidt tot ER-stress en veroorzaakt NASH-achtige symptomen en kanker. Het was duidelijk dat hepatische Mitofusine 2 in de menselijke lever wordt gedownreguleerd tijdens de progressie van eenvoudige steatose naar NASH. De studie beschrijft een nieuwe functie van Mitofusin 2 bij het in stand houden van het fosfolipidemetabolisme. Het verband tussen Mitofusine 2 en fosfolipiden is bijzonder belangrijk omdat dit de antioxiderende, ontstekingsremmende, antifibrotische eigenschappen en verschillende membraanafhankelijke functies kan beïnvloeden. De heruitdrukking van Mitofusin 2 in muizen op voerdieet verbeterde lever ziekte.
De huidige studie beschrijft een nieuw, nog niet eerder gerapporteerd mechanisme voor de ontwikkeling van niet-alcoholische leververvetting en benadrukt het Mitofusine 2-eiwit als een mogelijk nieuw therapeutisch doelwit voor de behandeling van niet-alcoholische leververvetting. lever ziekte. Toekomstige studies zullen zich richten op verschillende benaderingen die de niveaus van Mitofusin 2 zouden kunnen verhogen zonder bijwerkingen te veroorzaken.
***
{U kunt de originele onderzoekspaper lezen door op de DOI-link hieronder in de lijst met geciteerde bron(nen) te klikken}
Bron (nen)
Hernandez-Alvarez MI. et al. 2019. Deficiënte endoplasmatisch reticulum-mitochondriale fosfatidylserineoverdracht veroorzaakt leverziekte. Cel, 177 (4). https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.04.010
