Onderzoek toont veelbelovend aan voor de behandeling van genetische ziekten bij een zoogdier tijdens de ontwikkeling van de foetus in de eerste drie maanden van een zwangerschap
A genetisch stoornis is een aandoening of een ziekte die wordt veroorzaakt door abnormale veranderingen of mutaties in het DNA van een persoon in het gen. Ons DNA levert de benodigde code voor het maken van eiwitten die vervolgens de meeste functies in ons lichaam vervullen. Zelfs als een deel van ons DNA op de een of andere manier wordt gewijzigd, kan het daarmee verbonden eiwit niet langer zijn normale functie uitoefenen. Afhankelijk van waar deze verandering plaatsvindt, kan het weinig of geen effect hebben, of het kan de cellen zo sterk veranderen dat het vervolgens kan leiden tot een genetisch stoornis of ziekte. Dergelijke veranderingen worden veroorzaakt door fouten in de DNA-replicatie (duplicatie) tijdens de groei, of door omgevingsfactoren, levensstijl, roken en blootstelling aan straling. Dergelijke aandoeningen worden doorgegeven aan het nageslacht en beginnen op te treden wanneer de baby zich in de baarmoeder van de moeder ontwikkelt. Daarom worden ze 'geboorteafwijkingen' genoemd.
Geboorteafwijkingen kunnen klein of extreem ernstig zijn en kunnen het uiterlijk, de functie van een orgaan en een bepaald aspect van de fysieke of mentale ontwikkeling beïnvloeden. Jaarlijks worden miljoenen kinderen met ernstige problemen geboren genetisch voorwaarden. Deze afwijkingen kunnen tijdens de zwangerschap worden ontdekt, aangezien ze duidelijk zichtbaar worden in de eerste drie maanden van de zwangerschap, wanneer de organen zich nog aan het vormen zijn. Voor detectie is een techniek beschikbaar die vruchtwaterpunctie wordt genoemd genetisch afwijkingen bij de foetus door het testen van vruchtwater dat uit de baarmoeder wordt gehaald. Maar zelfs bij een vruchtwaterpunctie is behandeling niet mogelijk, omdat er geen mogelijkheden zijn om eventuele correcties uit te voeren vóór de geboorte van de baby. Sommige defecten zijn onschadelijk en vereisen geen tussenkomst, maar andere kunnen van ernstige aard zijn en een langdurige behandeling vereisen of zelfs fataal zijn voor het kind. Sommige afwijkingen kunnen kort na de geboorte van de baby – bijvoorbeeld binnen een week – worden verholpen, maar meestal is het te laat voor behandeling.
Behandeling genetisch toestand bij een ongeboren baby
Voor het eerst is de revolutionaire techniek voor het bewerken van genen gebruikt om een 'genetisch stoornis' bij muizen tijdens de foetale ontwikkeling in de baarmoeder in een onderzoek door onderzoekers van Carnegie Mellon University en Yale University. Het is algemeen bekend dat er tijdens de vroege ontwikkeling van het embryo (tijdens de eerste drie maanden van een zwangerschap) veel stamcellen zijn (een ongedifferentieerd celtype dat bij rijping elk type cel kan worden) die zich snel delen. Dit is het relevante tijdstip waarop a genetisch Als de mutatie wordt gecorrigeerd, zou de impact van de mutatie op de ontwikkeling van embryo tot foetus worden verminderd. Er zijn kansen op een ernstige genetisch De aandoening kan zelfs worden genezen en de baby wordt geboren zonder de onbedoelde geboorteafwijkingen.
In deze studie gepubliceerd in Nature Communications onderzoekers hebben een op peptidenucleïnezuur gebaseerde genbewerkingstechniek gebruikt. Deze techniek is eerder gebruikt om bèta-thalassemie te behandelen genetisch bloedziekte waarbij de in het bloed geproduceerde hemoglobine (HB) aanzienlijk wordt verlaagd, wat vervolgens de normale zuurstoftoevoer naar verschillende delen van het lichaam beïnvloedt, wat tot ernstige abnormale gevolgen kan leiden. Bij deze techniek werden unieke synthetische moleculen gecreëerd, peptidenucleïnezuren (PNA's) genoemd (gemaakt van een combinatie van synthetische eiwitskeletten met DNA en RNA). Vervolgens werd een nanodeeltje gebruikt om deze PNA-moleculen samen met “gezond en normaal” donor-DNA naar de locatie van een genetisch mutatie. Het complex van PNA en DNA identificeert de aangewezen mutatie op een plaats, waarna het PNA-molecuul de dubbele helix van gemuteerd of defect DNA bindt en openritst. Ten slotte bindt donor-DNA zich met het gemuteerde DNA en automatiseert een mechanisme om de DNA-fout te corrigeren. De belangrijkste betekenis van dit onderzoek is dat het bij een foetus werd uitgevoerd. Daarom moesten onderzoekers een methode gebruiken die analoog was aan de vruchtwaterpunctie, waarbij ze het PNA-complex in de vruchtzak (vruchtwater) van zwangere muizen inbrachten waarvan de foetussen het vruchtwater droegen. gen mutatie die bèta-thalassemie veroorzaakt. Na één injectie met PNA werd 6 procent van de mutaties gecorrigeerd. Deze muizen vertoonden een verbetering van de symptomen van de ziekte, dwz de hemoglobinespiegels waren in het normale bereik, wat kan worden geïnterpreteerd als de muizen die 'genezen' waren van de aandoening. Ze vertoonden ook een verhoogde overlevingskans. Deze injectie was in een zeer beperkt bereik, maar onderzoekers hopen dat nog hogere succespercentages kunnen worden bereikt als injecties meerdere keren worden gedaan.
Het onderzoek is relevant omdat er geen off-targets zijn geconstateerd en alleen het gewenste DNA is gecorrigeerd. Genbewerkingstechnieken zoals CRISPR/Cas9 zijn weliswaar gemakkelijker te gebruiken voor onderzoeksdoeleinden, maar het is nog steeds controversieel omdat het het DNA doorsnijdt en off-site fouten uitvoert, aangezien ze ook een off-target normaal DNA beschadigen. Vanwege deze beperking zijn ze niet bij uitstek geschikt voor het ontwerpen van therapieën. Gezien deze factor bindt de methode die in het huidige onderzoek wordt getoond alleen aan het doel-DNA en herstelt het en vertoont het geen offsite-fouten. Deze gerichte kwaliteit maakt het ideaal voor therapieën. Een dergelijke methode in het huidige ontwerp zou in de toekomst mogelijk ook kunnen worden gebruikt om andere aandoeningen te 'genezen'.
***
{U kunt de originele onderzoekspaper lezen door op de DOI-link hieronder in de lijst met geciteerde bron(nen) te klikken}
Bron (nen)
Ricciardi AS et al. 2018. In utero levering van nanodeeltjes voor site-specifieke genoombewerking. Nature Communications. https://doi.org/10.1038/s41467-018-04894-2
***
