Onderzoekers hebben een grote virtuele dockingbibliotheek gebouwd die zou helpen bij het snel ontdekken van nieuwe medicijnen en therapieën
Om nieuwe medicijnen en medicijnen voor ziekten te ontwikkelen, is een mogelijke manier om een groot aantal therapeutische moleculen te 'screenen' en 'leads' te genereren. Drug ontdekking is een lang en uitdagend proces. Om het proces van het ontdekken van een nieuw medicijn te versnellen, gebruiken farmaceutische bedrijven over het algemeen kernstructuren (scaffolds genaamd) van reeds bekende medicijnachtige moleculen, aangezien het onderzoeken van een nieuw molecuul moeilijk en duur is.
Op structuur gebaseerde benadering voor het ontdekken van geneesmiddelen
Computationele modellering gevolgd door virtueel of silicium Het koppelen van chemische verbindingen aan een doeleiwit is een veelbelovende alternatieve benadering om de snelheid van het medicijn te vergroten ontdekking en de laboratoriumkosten verlagen. Moleculair koppelen is nu een integraal onderdeel van computerondersteunde structuurgebaseerde oplossingen medicijn ontwerp. Er zijn veel softwareprogramma's zoals AutoDock en DOCK beschikbaar die autonoom kunnen docken in computersystemen met een hoge configuratie. De 3D-macromoleculaire structuur van de doelreceptor is afkomstig van een experimentele methode zoals röntgenkristallografie of via in silicium homologie modellering. ZINC is een vrij beschikbare open source-database van in de handel verkrijgbare 230 miljoen verbindingen in downloadbaar 3D-formaat die kan worden gebruikt voor moleculaire docking en virtuele screening Na het docken kunnen moleculen visueel worden geanalyseerd op hoe goed ze aan het receptoreiwit koppelen. Deze analyse omvat hun berekende bindingsenergieën en hun 3D-conformaties. De interactie tussen een verbinding en een doeleiwit kan informatie verschaffen over de farmacologische eigenschappen van dat molecuul. Computationele modellering en docking bieden de mogelijkheid om een groot aantal moleculen te screenen voordat ze naar een nat laboratorium gaan, waardoor de middelen worden verminderd omdat er slechts een eenmalige computationele infrastructuur hoeft te worden opgezet.
Het bouwen en gebruiken van een grote bibliotheek voor in silico docking
In een nieuwe studie gepubliceerd in Natuur, onderzoekers analyseerden op structuur gebaseerde virtuele docking van een bibliotheek met maar liefst 170 miljoen moleculen. Deze bibliotheek is gebaseerd op een eerdere studie die gebruikmaakte van een op virtuele structuur gebaseerde dockingmethode om de effecten van een antipsychoticum en LSD-docking op hun respectieve receptoren te begrijpen. Deze studie hielp om met succes een pijnstiller te ontwerpen die selectief een pijnstiller kan binden minus de bijwerkingen van morfine.
Het is bekend dat er miljoenen verschillende medicijnachtige moleculen bestaan, maar ze zijn ontoegankelijk vanwege de beperkingen waarmee men wordt geconfronteerd bij het bouwen van moleculaire bibliotheken. Een virtuele docking-techniek kan valse positieven opleveren die 'lokvogels' worden genoemd en die goed kunnen worden gedockt silicium maar ze zouden bij laboratoriumtests geen vergelijkbaar resultaat kunnen bereiken en kunnen biologisch inactief zijn. Om dit scenario te overwinnen, concentreerden onderzoekers zich op moleculen die afkomstig waren van goed gekarakteriseerde en begrepen 130 chemische reacties door 70,000 verschillende chemische bouwstenen te gebruiken. De bibliotheek is zeer divers aangezien het 10.7 miljoen steigers vertegenwoordigt die geen deel uitmaakten van een andere bibliotheek. Deze verbindingen werden op de computer gesimuleerd en dit droeg bij aan bibliotheekgroei en beperkte de aanwezigheid van lokvogels.
Onderzoekers voerden docking-experimenten uit met behulp van röntgenkristalstructuren van twee receptoren, eerst de D4-dopaminereceptor - een belangrijk eiwit dat behoort tot de familie van G-eiwitgekoppelde receptoren die acties uitvoert van dopamine - chemische boodschapper in de hersenen. D4-receptor wordt verondersteld een centrale rol te spelen in cognitie en andere functies van de hersenen die worden aangetast tijdens een psychische aandoening. Ten tweede voerden ze docking uit op een enzym AmpC dat een belangrijke oorzaak is van resistentie van bepaalde antibiotica en moeilijk te blokkeren is. De top 549 moleculen van het koppelen van de D4-receptor en de top 44 van het enzym AmpC werden op de shortlist geplaatst, gesynthetiseerd en getest in het laboratorium. Resultaten gaven aan dat verschillende moleculen sterk en specifiek binden aan D4-receptor (terwijl niet aan D2- en D3-receptoren die nauw verwant zijn aan D4). Eén molecuul, een sterk bindmiddel van AmpC-enzym, was tot nu toe onbekend. Dockingresultaten waren indicatief voor testresultaten in bioassay.
De bibliotheek die in het huidige onderzoek wordt gebruikt, is groot en divers en daarom waren de resultaten robuust en duidelijk, wat bevestigt dat virtuele koppeling met grote bibliotheken beter kan voorspellen en dus beter presteert dan meerdere onderzoeken met kleinere bibliotheken. De verbindingen die in deze studie worden gebruikt, zijn vrij verkrijgbaar in de ZINC-bibliotheek die wordt uitgebreid en naar verwachting zal groeien tot de grens van 1 miljard in 2020. Het proces om eerst een lead te ontdekken en deze vervolgens te ontwerpen tot een medicijn blijft een uitdaging, maar een grotere bibliotheek zal toegang verschaffen tot nieuwere chemische verbindingen die tot verrassende bevindingen kunnen leiden. Deze studie toont in silicium computationele modellering en docking met behulp van krachtige bibliotheken als een veelbelovende benadering om nieuwe potentiële therapeutische verbindingen voor verschillende ziekten te ontdekken.
***
{U kunt de originele onderzoekspaper lezen door op de DOI-link hieronder in de lijst met geciteerde bron(nen) te klikken}
Bron (nen)
1. Lyu J et al. 2019. Ultragrote bibliotheekdocking voor het ontdekken van nieuwe chemotypes. NATUUR.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T en Irwin JJ 2015. ZINK 15 – Ligand De reis van mijn leven voor iedereen. J Chem. Inf. Model.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
