Onderzoekers hebben een manier ontdekt om efficiënte medicijnen te ontwerpen door de verbinding een juiste 3D-oriëntatie te geven die belangrijk is voor zijn biologische activiteit
Vooruitgang in de gezondheidszorg is afhankelijk van het begrijpen van de biologie van a ziekte, het ontwikkelen van technieken en medicijnen voor een juiste diagnose en tenslotte behandeling van de ziekte. Na vele decennia van onderzoek hebben wetenschappers inzicht gekregen in de complexe mechanismen die betrokken zijn bij een bepaalde ziekte, wat heeft geleid tot veel nieuwe ontdekkingen. Maar er zijn nog steeds verschillende uitdagingen waarmee we worden geconfronteerd als het gaat om het vinden en ontwikkelen van een nieuw medicijn dat een nieuwe manier van behandeling zou bieden. We hebben nog steeds geen medicijnen of methoden om veel ziekten te bestrijden. De reis van de eerste ontdekking van een potentieel medicijn en het ontwikkelen ervan is niet alleen complex, tijdrovend en duur, maar soms zijn er zelfs na jaren van studie slechte resultaten en is al het harde werk tevergeefs.
Op structuur gebaseerd medicijn ontwerp is nu een potentieel gebied waarop succes is geboekt voor nieuwe geneesmiddelen. Dit was mogelijk dankzij de enorme en groeiende genomische, proteomische en structurele informatie die voor mensen beschikbaar is. Deze informatie heeft het mogelijk gemaakt om nieuwe doelwitten te identificeren en interacties tussen de medicijnen en hun doelwitten voor medicijnontdekking te onderzoeken. Röntgenkristallografie en bio-informatica hebben geleid tot een schat aan structurele informatie over drug doelen. Ondanks deze vooruitgang is een belangrijke uitdaging bij het ontdekken van medicijnen het vermogen om de driedimensionale (3D) structuur van moleculen - de potentiële medicijnen - met minutieuze precisie te controleren. Dergelijke beperkingen vormen een ernstige beperking voor het ontdekken van nieuwe medicijnen.
In een studie gepubliceerd in Wetenschap, een team onder leiding van onderzoekers van het Graduate Center van The City University of New York heeft een manier bedacht die het mogelijk maakt om de 3D-structuur van chemische moleculen sneller en betrouwbaarder te veranderen tijdens het ontdekkingsproces van geneesmiddelen. Het team bouwde voort op het werk van Nobelprijswinnaar Akira Suzuki, een chemicus die kruiskoppelingsreacties ontwikkelde die aantoonden dat twee koolstofatomen kunnen worden gebonden met behulp van palladiumkatalysatoren, en hij won de Nobelprijs voor dit specifieke werk. Zijn oorspronkelijke ontdekking stelde onderzoekers in staat om sneller nieuwe kandidaat-geneesmiddelen te construeren en te synthetiseren, maar het was beperkt tot het maken van alleen platte 2D-moleculen. Deze nieuwe moleculen zijn met succes gebruikt voor toepassingen in de geneeskunde of de industrie, maar de methode van Suzuki kon niet worden gebruikt om de 3D-structuur van een molecuul te manipuleren tijdens het ontwerp- en ontwikkelingsproces van een nieuw medicijn.
De meeste biologische verbindingen die op medisch gebied worden gebruikt, zijn chirale moleculen, wat betekent dat twee moleculen spiegelbeelden van elkaar zijn, hoewel ze dezelfde 2D-structuur kunnen hebben - zoals een rechter- en linkerhand. Dergelijke spiegelmoleculen zullen verschillende biologische effecten en reacties in het lichaam hebben. Het ene spiegelbeeld kan medisch gunstig zijn, terwijl het andere een nadelig effect kan hebben. Een goed voorbeeld hiervan is de thalidomide-tragedie in de jaren vijftig en zestig, toen het medicijn thalidomide als kalmerend middel aan zwangere vrouwen werd voorgeschreven in de vorm van beide spiegelbeelden. aan die vrouwen die de verkeerde drug gebruikten. Dit scenario geeft betekenis aan het regelen van de uitlijning van individuele atomen die de 1950D-structuur van een molecuul vormen. Hoewel Suzuki's kruiskoppelingsreacties routinematig worden gebruikt bij het ontdekken van geneesmiddelen, moet de leemte bij het manipuleren van de 1960D-structuur van moleculen nog worden opgevuld.
Deze studie was gericht op het bereiken van controle die zou helpen bij het selectief vormen van de spiegelbeelden van een molecuul. Onderzoekers ontwierpen een methode om de moleculen zorgvuldig binnen hun 3D-structuren te oriënteren. Ze ontwikkelden eerst statistische methoden die de uitkomst van een chemisch proces voorspellen. Vervolgens werden deze modellen toegepast om geschikte omstandigheden te ontwikkelen waarin de 3D-moleculaire structuur kon worden gecontroleerd. Tijdens de door palladium gekatalyseerde kruiskoppelingsreactie worden verschillende fosfineadditieven toegevoegd die de uiteindelijke 3D-geometrie van het kruiskoppelingsproduct beïnvloeden en het begrijpen van dit proces was cruciaal. Het uiteindelijke doel was om de 3D-oriëntatie van het uitgangsmolecuul te behouden of om te keren om zijn spiegelbeeld te produceren. De methodologie moet de geometrie van het molecuul 'selectief' behouden of omkeren.
Deze techniek kan onderzoekers helpen bij het creëren van bibliotheken van structureel diverse nieuwe verbindingen, terwijl ze in staat zijn om de 3D-structuur of architectuur van deze verbindingen te controleren. Hierdoor kunnen nieuwe medicijnen en medicijnen sneller en efficiënter worden ontdekt en ontworpen. Op structuur gebaseerde ontdekking en ontwerp van geneesmiddelen heeft een onbenut potentieel dat kan worden gebruikt om nieuwe geneesmiddelen te ontdekken. Als een medicijn eenmaal is ontdekt, is er nog een lange weg te gaan van het laboratorium naar dierproeven en uiteindelijk klinische proeven bij mensen, waarna het medicijn op de markt verkrijgbaar is. De huidige studie biedt een sterke basis en een geschikt startpunt voor het proces van het ontdekken van geneesmiddelen.
***
{U kunt de originele onderzoekspaper lezen door op de DOI-link hieronder in de lijst met geciteerde bron(nen) te klikken}
Bron (nen)
Zhao S et al. 2018. Enantiodivergente Pd-gekatalyseerde C-C-bindingsvorming mogelijk gemaakt door ligandparametrering. Wetenschap. https://doi.org/10.1126/science.aat2299
***
