Potentiële therapeutische rol van ketonen bij de ziekte van Alzheimer

Een recent onderzoek van 12 weken waarin een normaal koolhydraatbevattend dieet werd vergeleken met het ketogeen dieet bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, ontdekte dat degenen die een ketogeen dieet ondergingen hun kwaliteit van leven en activiteiten van het dagelijks leven verbeterden, terwijl ze ook de cognitieve functiemetingen verhoogden.

Ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende neurodegeneratieve ziekte die het geheugen aanzienlijk vermindert en het gedrag negatief beïnvloedt¹. Ophoping van bèta-amyloïde plaques in de hersenen is het klassieke fenotype van de ziekte en wordt verondersteld de oorzaak van de ziekte te zijn. Het behandelen van de opeenhoping van plaque lijkt de ziekte echter niet te genezen, daarom wordt aangenomen dat dit gewoon een symptoom is dat bij de ziekte wordt gezien¹. Recent onderzoek onderzoekt het verband tussen glycolytische en ketolytische genexpressie (het metabolisme van glucose en ketonen kan energie leveren voor hersencellen), in de postmortale hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer.

De ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer (AD) is sterk gecorreleerd aan de vermindering van het glucosegebruik in de hersenen¹. Een ketogeen dieet en suppletie van ketonen biedt verlichting bij AD, waarschijnlijk door een alternatieve energiebron voor glucose.

In oligodendrocyten (producenten van myeline-omhulsels die neuron-axonen isoleren), zowel glycolytisch als ketolytisch gen expressie waren significant verminderd¹. Bovendien vertoonden neuronen ook een matige neerwaartse regulatie in ketolytische genexpressie, maar astrocyten (met tal van functies, zoals structurele ondersteuning) en microglia (een type immuuncel) vertoonden geen significante disfunctie in ketolytische genexpressie¹.

Een specifiek gen dat codeert voor het enzym, fosfofructokinase, werd significant gedownreguleerd¹. Dit enzym beperkt de snelheid van glycolyse¹ en daarom kan het vrijkomen van energie uit glucose, dus het gebruik van fructose-1,6-bisfosfaat, het molecuul dat wordt gecreëerd door de werking van dit enzym, de verslechtering van glycolyse bij AD helpen behandelen, omdat het helpt bij het behoud van het glucosemetabolisme in de hersenen tijdens experimentele sepsis². Van fructose-1,6-bisfosfaat is bekend dat het neuroprotectieve effecten heeft³.

Het therapeutisch gebruik van ketonen via een ketogeen dieet en ketonensuppletie kan helpen bij het "opvullen van de energiekloof" in hersencellen van AD-patiënten waar glucose op zichzelf niet aan de energiebehoefte kan voldoen. Een proef van 12 weken waarin een normaal koolhydraatbevattend dieet werd vergeleken met het ketogeen dieet bij AD-patiënten, ontdekte dat degenen die een ketogeen dieet ondergingen hun kwaliteit van leven en activiteiten van het dagelijks leven verbeterden, terwijl ze ook de cognitieve functiemetingen verhoogden⁴. Dit was waarschijnlijk te wijten aan de significante serumstijgingen van het keton, bèta-hydroxybutyraat, dat toenam van 0.2 mmol/l tot 0.95 mmol/l, waardoor de hersenen meer energie kregen.⁴, en mogelijk door de versterking van bèta-amyloïde plaque-opruimende eiwitten uit ketonlichamen⁵. In de tweede helft van deze behandelingsperiode vond er enige omkering van de resultaten van het ketogene dieet plaats, waarvan wordt aangenomen dat deze het gevolg zijn van de invoering van COVID-beperkingen die tijdens de proef optraden⁴. In vergelijking met het controledieet had het ketogene dieet aan het einde van de proef echter nog steeds enorm superieure resultaten en had het van het begin tot het einde van de proef nog steeds een klein positief effect.⁴, wat mogelijk gebruik voor AD suggereert.

***

Referenties:

1. Saito, ER, Miller, JB, Harari, O, et al. De ziekte van Alzheimer verandert de oligodendrocytische glycolytische en ketolytische genexpressie. Alzheimer Dement. 2021; 113. https://doi.org/10.1002/alz.12310  
2. Catarina A., Luft C., et al 2018. Fructose-1,6-bisfosfaat behoudt de integriteit van het glucosemetabolisme en vermindert reactieve zuurstofsoorten in de hersenen tijdens experimentele sepsis. Hersenonderzoek. Jaargang 1698, 1 november 2018, pagina's 54-61. DOI: https://doi.org/10.1016/j.brainres.2018.06.024 
3. Seok SM, Kim JM, Park TY, Baik EJ, Lee SH. Fructose-1,6-bisfosfaat verbetert door lipopolysaccharide veroorzaakte disfunctie van de bloed-hersenbarrière. Arch Pharm Res. 2013 sep;36(9):1149-59. doei: https://doi.org/10.1007/s12272-013-0129-z  Epub 2013 20 april. PMID: 23604722. 
4. Phillips, MCL, Deprez, LM, Mortimer, GMN et al. Gerandomiseerde cross-over studie van een aangepast ketogeen dieet bij de ziekte van Alzheimer. Alz Res-therapie 13, 51 (2021). https://doi.org/10.1186/s13195-021-00783-x 
5. Versele R., Corsi M., et al  2020. Ketonlichamen bevorderen amyloïde-β_1-40 Klaring bij een mens in vitro bloed-hersenbarrièremodel. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21(3), 934; DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21030934  

***