Potentiële therapeutische rol van ketonen bij de ziekte van Alzheimer

Een recent onderzoek van 12 weken, waarin een normaal koolhydraatrijk dieet werd vergeleken met een ketogeen dieet bij Alzheimerpatiënten, toonde aan dat degenen die een ketogeen dieet volgden hun kwaliteit van leven en de activiteiten van het dagelijks leven verbeterden, terwijl ook hun cognitieve functies verbeterden.

De ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende neurodegeneratieve ziekte die het geheugen aanzienlijk aantast en het gedrag negatief beïnvloedt ^1. De opbouw van bèta-amyloïde plaques in de hersenen is het klassieke fenotype van de ziekte en wordt beschouwd als de oorzaak ervan. Het behandelen van de plaquevorming lijkt de ziekte echter niet te genezen, waardoor men denkt dat dit slechts een symptoom van de ziekte is ^1. Recent onderzoek onderzoekt de link tussen de expressie van glycolytische en ketolytische genen (het metabolisme van glucose en ketonen kan energie leveren aan hersencellen) in de postmortale hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer.

De ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer (AD) is sterk gecorreleerd aan de vermindering van het glucosegebruik in de hersenen ^1. Een ketogeen dieet en suppletie met ketonen bieden verlichting bij AD, waarschijnlijk doordat ze een alternatieve energiebron voor glucose bieden.

In oligodendrocyten (producenten van myelinescheden die de axonen van neuronen isoleren) was de expressie van zowel glycolytische als ketolytische genen significant verminderd ^1. Bovendien vertoonden neuronen ook een matige neerregulatie van de expressie van ketolytische genen, maar astrocyten (met talrijke functies, zoals structurele ondersteuning) en microglia (een type immuuncel) vertoonden geen significante disfunctie in de expressie van ketolytische genen ¹.

Een specifiek gen dat codeert voor het enzym fosfofructokinase werd significant omlaag gereguleerd ^1. Dit enzym beperkt de snelheid van de glycolyse ¹ en daarmee de energieafgifte uit glucose. Het gebruik van fructose-1,6-bisfosfaat, het molecuul dat ontstaat door de werking van dit enzym, zou daarom kunnen helpen bij de behandeling van de verstoring van de glycolyse bij de ziekte van Alzheimer, omdat het bijdraagt ​​aan het behoud van het glucosemetabolisme in de hersenen tijdens experimentele sepsis ^2. Van fructose-1,6-bisfosfaat is bekend dat het neuroprotectieve effecten heeft ³.

Het therapeutisch gebruik van ketonen via een ketogeen dieet en ketonsupplementen kan helpen bij het "vullen van het energietekort" in hersencellen van AD-patiënten, waar glucose alleen niet aan de energiebehoefte kan voldoen. Een twaalf weken durende studie waarin een normaal koolhydraatrijk dieet werd vergeleken met een ketogeen dieet bij AD-patiënten, toonde aan dat degenen die een ketogeen dieet volgden hun kwaliteit van leven en dagelijkse activiteiten verbeterden, terwijl ook de cognitieve functies verbeterden⁴ ^. Dit was waarschijnlijk te danken aan de significante stijging van het serumgehalte van het keton bèta-hydroxybutyraat, dat toenam van 0.2 mmol/l tot 0.95 mmol/l, waardoor de hersenen meer energie kregen⁴ ^, en mogelijk ook aan de verbetering van de bèta-amyloïde plaque-opruimende eiwitten uit ketonlichamen⁵ ^. In de tweede helft van deze behandelingsperiode trad er een terugval op in de verbeteringen die het ketogene dieet teweegbracht , wat vermoedelijk te wijten was aan de COVID-maatregelen die tijdens de studie werden ingevoerd⁴ ^. Vergeleken met het controledieet had het ketogene dieet echter aan het einde van de proef nog steeds aanzienlijk betere resultaten en een algeheel klein positief effect van begin tot eind van de proef⁴ ^, wat wijst op een mogelijk gebruik bij de ziekte van Alzheimer.

***

Referenties:

1. Saito, ER, Miller, JB, Harari, O, et al. De ziekte van Alzheimer verandert de oligodendrocytische glycolytische en ketolytische genexpressie. Alzheimer Dement. 2021; 113. https://doi.org/10.1002/alz.12310  
2. Catarina A., Luft C., et al 2018. Fructose-1,6-bisfosfaat behoudt de integriteit van het glucosemetabolisme en vermindert reactieve zuurstofsoorten in de hersenen tijdens experimentele sepsis. Hersenonderzoek. Jaargang 1698, 1 november 2018, pagina's 54-61. DOI: https://doi.org/10.1016/j.brainres.2018.06.024 
3. Seok SM, Kim JM, Park TY, Baik EJ, Lee SH. Fructose-1,6-bisfosfaat verbetert door lipopolysaccharide veroorzaakte disfunctie van de bloed-hersenbarrière. Arch Pharm Res. 2013 sep;36(9):1149-59. doei: https://doi.org/10.1007/s12272-013-0129-z  Epub 2013 20 april. PMID: 23604722. 
4. Phillips, MCL, Deprez, LM, Mortimer, GMN et al. Gerandomiseerde cross-over studie van een aangepast ketogeen dieet bij de ziekte van Alzheimer. Alz Res-therapie 13, 51 (2021). https://doi.org/10.1186/s13195-021-00783-x 
5. Versele R., Corsi M., et al  2020. Ketonlichamen bevorderen amyloïde-β_1-40 Klaring bij een mens in vitro bloed-hersenbarrièremodel. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21(3), 934; DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21030934  

***