MM3122: Een hoofdkandidaat voor een nieuw antiviraal medicijn tegen COVID-19

TMPRSS2 is een belangrijk doelwit voor geneesmiddelen voor de ontwikkeling van antivirale geneesmiddelen tegen COVID-19. MM3122 is een hoofdkandidaat die veelbelovende resultaten heeft laten zien in vitro en in diermodellen.  

Hunt is begonnen voor het ontdekken van een roman antiviraal medicijnen tegen COVID-19, een ziekte die de afgelopen 2 jaar verwoesting heeft veroorzaakt en de economieën van verschillende landen in de wereld heeft doen neerstorten. ACE2-receptor en type 2 transmembraan-serineproteasen (TMPRSS2) vormen beide uitstekende doelen voor het ontdekken van geneesmiddelen, omdat ze beide het binnendringen van virussen in longepitheelcellen vergemakkelijken¹. Het receptorbindende domein (RBD) van de SARS-CoV-2 virussen hechten zich aan de ACE2-receptor en het TMPRSS2-eiwit helpt het spike-eiwit (S) van het virus te splitsen, waardoor het virus binnendringt en helpt ook bij het ontsnappen uit het immuunsysteem². Dit overzichtsartikel zal zich richten op de rol en expressie van TMPRSS2 in de menselijke populatie en waarom het een aantrekkelijk therapeutisch doelwit is voor het ontwikkelen van remmers en de ontwikkeling van MM3122.³, een nieuw medicijn dat werkt als een TMPRSS2-remmer. 

TMPRSS2 behoort tot het lid van de serineproteasefamilie en is verantwoordelijk voor verschillende pathologische en fysiologische processen die plaatsvinden in het menselijk lichaam. TMPRSS2 splitst en activeert het SARS-CoV-2 Spike-eiwit tijdens membraanfusie, waardoor de virale toegang tot de gastheercellen wordt vergroot. Studies hebben de genetische verschillen, geslachtsverschillen en expressiepatronen van TMPRSS2 in verband gebracht met de gevoeligheid en ernst van Covid-19 ziekte. Er is aangetoond dat de TMPRSS2-activiteit hoger was in de Italiaanse bevolking dan de Oost-Aziatische en Europese tegenhangers, wat leidde tot een hogere mortaliteit en ernst van de ziekte COVID-19 in Italië⁴. Bovendien neemt de expressie van TMPRSS2 toe met de leeftijd, waardoor ouderen kwetsbaarder worden voor COVID-19⁵. Een andere studie toonde aan dat hogere testosteronniveaus verband houden met verhoogde TMPRSS2-expressie¹, waardoor de mannelijke bevolking kwetsbaarder wordt voor COVID-19 in tegenstelling tot vrouwen in de oudere leeftijdsgroep. De hogere expressie van TMPRSS2 is betrokken bij de ontwikkeling van prostaatkanker bij mannen⁶. 

De ontwikkeling van MM3122 was gebaseerd op een rationeel, structureel gebaseerd medicijnontwerp. Dit behoort tot de klasse van verbindingen die bekend staan ​​als ketobenzothiazolen, die structureel verschillend zijn en een verbeterde activiteit vertonen ten opzichte van de bestaande bekende remmers zoals Camostat en Nafamostat. MM3122 had een IC₅₀ (halfmaximale remmende concentratie) van 340 pM (picomolair) tegen recombinant tot expressie gebracht TMPRSS2-eiwit, en een EC₅₀ van 74 nM bij het remmen van cytopathische effecten veroorzaakt door het SARS-CoV-2-virus in Calu-3-cellen³. Op basis van muizenstudies vertoont MM3122 een uitstekende metabole stabiliteit en veiligheid en heeft het een halfwaardetijd van 8.6 uur in plasma en 7.5 uur in het longweefsel. Deze kenmerken, samen met de werkzaamheid in vitro, maken MM3122 een geschikte kandidaat voor verdere in vivo evaluatie, wat leidt tot een veelbelovend medicijn voor de behandeling van COVID-19. 

***

Referenties:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021. Genetische gevoeligheid van COVID-19: een systematische review van huidig ​​bewijs. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. Celinvoermechanismen van SARS-CoV-2. Proceedings van de National Academy of Sciences mei 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Mahoney M. c.s. 2021. Een nieuwe klasse van TMPRSS2-remmers blokkeert krachtig de SARS-CoV-2- en MERS-CoV-virale toegang en beschermt menselijke epitheliale longcellen. PNAS 26 oktober 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. De rol van genetische varianten en genexpressie bij de gevoeligheid en ernst van COVID-19.  Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J, Sun J, Zhao J et al.., 2021. Leeftijds- en geslachtsverschillen in ACE2- en TMPRSS2-expressies in orale epitheelcellen. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. "A Review on Expression, Pathological Roles, and Inhibition of TMPRSS2, the Serine Protease Responsible for SARS-CoV-2 Spike Protein Activation", Scientifica, vol . 2021, Artikel ID 2706789, 9 pagina's, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***