MM3122: Een hoofdkandidaat voor een nieuw antiviraal medicijn tegen COVID-19

TMPRSS2 is een belangrijk doelwit voor geneesmiddelen voor de ontwikkeling van antivirale geneesmiddelen tegen COVID-19. MM3122 is een hoofdkandidaat die veelbelovende resultaten heeft laten zien in vitro en in diermodellen.  

Hunt is begonnen voor het ontdekken van een roman antiviraal drugs tegen COVID-19, een ziekte die de afgelopen twee jaar grote schade heeft aangericht en de economieën van verschillende landen in de wereld heeft doen instorten. ACE2-receptor en type 2-transmembraan-serineproteasen (TMPRSS2) vertegenwoordigen beide uitstekende doelen voor de ontdekking van geneesmiddelen, omdat ze beide de toegang van virussen tot longepitheelcellen vergemakkelijken1. Het receptorbindende domein (RBD) van de SARS-CoV-2 virussen hechten zich aan de ACE2-receptor en het TMPRSS2-eiwit helpt het spike-eiwit (S) van het virus te splitsen, waardoor het virus binnendringt en helpt ook bij het ontsnappen uit het immuunsysteem2. Dit overzichtsartikel zal zich richten op de rol en expressie van TMPRSS2 in de menselijke populatie en waarom het een aantrekkelijk therapeutisch doelwit is voor het ontwikkelen van remmers en de ontwikkeling van MM3122.3, een roman drug dat werkt als een TMPRSS2-remmer. 

TMPRSS2 behoort tot het lid van de serineproteasefamilie en is verantwoordelijk voor verschillende pathologische en fysiologische processen die plaatsvinden in het menselijk lichaam. TMPRSS2 splitst en activeert het SARS-CoV-2 Spike-eiwit tijdens membraanfusie, waardoor de virale toegang tot de gastheercellen wordt vergroot. Studies hebben de genetische verschillen, geslachtsverschillen en expressiepatronen van TMPRSS2 in verband gebracht met de gevoeligheid en ernst van Covid-19 ziekte. Er is aangetoond dat de TMPRSS2-activiteit hoger was in de Italiaanse bevolking dan de Oost-Aziatische en Europese tegenhangers, wat leidde tot een hogere mortaliteit en ernst van de ziekte COVID-19 in Italië4. Bovendien neemt de expressie van TMPRSS2 toe met de leeftijd, waardoor ouderen kwetsbaarder worden voor COVID-195. Een andere studie toonde aan dat hogere testosteronniveaus verband houden met verhoogde TMPRSS2-expressie1, waardoor de mannelijke bevolking kwetsbaarder wordt voor COVID-19 in tegenstelling tot vrouwen in de oudere leeftijdsgroep. De hogere expressie van TMPRSS2 is betrokken bij de ontwikkeling van prostaatkanker bij mannen6

De ontwikkeling van MM3122 was gebaseerd op een rationele structurele basis drug ontwerp. Dit behoort tot de klasse van verbindingen die bekend staan ​​als ketobenzothiazolen, die structureel verschillend zijn en een verbeterde activiteit vertonen ten opzichte van de bestaande bekende remmers zoals Camostat en Nafamostat. MM3122 had een IC50 (halfmaximale remmende concentratie) van 340 pM (picomolair) tegen recombinant tot expressie gebracht TMPRSS2-eiwit, en een EC50 van 74 nM bij het remmen van cytopathische effecten veroorzaakt door het SARS-CoV-2-virus in Calu-3-cellen3. Op basis van muizenstudies vertoont MM3122 een uitstekende metabole stabiliteit en veiligheid en heeft het een halfwaardetijd van 8.6 uur in plasma en 7.5 uur in het longweefsel. Deze kenmerken, samen met de werkzaamheid in vitro, maken MM3122 een geschikte kandidaat voor verdere in vivo evaluatie, wat leidt tot een veelbelovend medicijn voor de behandeling van COVID-19. 

***

Referenties:   

  1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021. Genetische gevoeligheid van COVID-19: een systematische review van huidig ​​bewijs. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8
  1. Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. Celinvoermechanismen van SARS-CoV-2. Proceedings van de National Academy of Sciences mei 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117
  1. Mahoney M. c.s. 2021. Een nieuwe klasse van TMPRSS2-remmers blokkeert krachtig de SARS-CoV-2- en MERS-CoV-virale toegang en beschermt menselijke epitheliale longcellen. PNAS 26 oktober 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 
  1. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. De rol van genetische varianten en genexpressie bij de gevoeligheid en ernst van COVID-19.  Ann Lab Medio 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 
  1. Peng J, Zon J, Zhao J et al.., 2021. Leeftijds- en geslachtsverschillen in ACE2- en TMPRSS2-expressies in orale epitheelcellen. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 
  1. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. "A Review on Expression, Pathological Roles, and Inhibition of TMPRSS2, the Serine Protease Responsible for SARS-CoV-2 Spike Protein Activation", Scientifica, vol . 2021, Artikel ID 2706789, 9 pagina's, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***

Niet te missen

Verhaal van coronavirussen: hoe het ''nieuwe coronavirus (SARS-CoV-2)'' kan zijn ontstaan?

Coronavirussen zijn niet nieuw; deze zijn zo oud als...

PHF21B-gen dat betrokken is bij kankervorming en depressie speelt ook een rol bij hersenontwikkeling

Het is bekend dat deletie van het Phf21b-gen geassocieerd is met...

Sesquizygote (semi-identieke) tweelingen begrijpen: het tweede, niet eerder gerapporteerde type twinning

Casestudy meldt eerste zeldzame semi-identieke tweelingen bij mensen...

DNA kan zowel voorwaarts als achterwaarts worden gelezen

Een nieuwe studie onthult dat bacterieel DNA kan worden...

Onsterfelijkheid: menselijke geest uploaden naar computers?!

De ambitieuze missie om het menselijk brein te repliceren op...

Blijf in contact:

92,121FansLike
45,585volgersVolg
1,772volgersVolg
51abonneesAbonneren

Nieuwsbrief

Latest

Hoe mannelijke octopussen voorkomen dat ze door vrouwtjes worden opgegeten  

Onderzoekers hebben ontdekt dat sommige mannelijke blauwgestreepte octopussen...

Meerdere sporen van dinosaurussen ontdekt in Oxfordshire

Er zijn meerdere sporen met ongeveer 200 dinosaurusvoetafdrukken gevonden...

De-extinctie en behoud van soorten: nieuwe mijlpalen voor de wederopstanding van de buidelwolf (Tasmaanse tijger)

Het in 2022 aangekondigde project voor het terugdringen van het uitsterven van de buidelwolf heeft...

Nobelprijs voor Geneeskunde 2024 voor de ontdekking van “microRNA en nieuw principe van genregulatie”

De Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde van 2024 is...

Fossielen van oude chromosomen met intacte 3D-structuur van uitgestorven wolharige mammoet  

Fossielen van oude chromosomen met intacte driedimensionale structuur behorend tot...
Rajeev Sonic
Rajeev Sonichttps://web.archive.org/web/20220523060124/https://www.rajeevsoni.org/publications/
Dr. Rajeev Soni (ORCID ID: 0000-0001-7126-5864) heeft een Ph.D. in biotechnologie van de Universiteit van Cambridge, VK en heeft 25 jaar ervaring in het werken over de hele wereld in verschillende instituten en multinationals zoals The Scripps Research Institute, Novartis, Novozymes, Ranbaxy, Biocon, Biomerieux en als hoofdonderzoeker bij US Naval Research Lab in medicijnontdekking, moleculaire diagnostiek, eiwitexpressie, biologische productie en bedrijfsontwikkeling.

Ficus Religiosa: wanneer wortels binnenvallen om te behouden

Ficus Religiosa of Heilige vijg is een snelgroeiende wurgklimmer die in verschillende klimaatzones en grondsoorten kan groeien. Deze boom is...

Nieuwe anti-verouderingsinterventie om veroudering van de motor te vertragen en de levensduur te verlengen

Studie benadrukt de belangrijkste genen die achteruitgang van de motorische functie kunnen voorkomen naarmate een organisme ouder wordt, voor nu in wormen Veroudering is een natuurlijk en onvermijdelijk...

Duitse kakkerlak Afkomstig uit India of Myanmar  

De Duitse kakkerlak (Blattella germanica) is 's werelds meest voorkomende kakkerlakkenplaag die wereldwijd in menselijke huishoudens wordt aangetroffen. Deze insecten hebben affiniteit met menselijke woningen...