Het Human Genome Project onthulde dat ~ 1-2% van ons genoom functionele eiwitten maakt, terwijl de rol van de resterende 98-99% raadselachtig blijft. Onderzoekers hebben geprobeerd de mysteries rond hetzelfde te ontdekken en dit artikel werpt licht op ons begrip van de rol en implicaties ervan voor de menselijke gezondheid en ziekten.
Vanaf het moment dat het Human Genome Project (HGP) in april 2003 werd voltooid1, dacht men dat door de volledige sequentie van het menselijk genoom te kennen, die uit 3 miljard basenparen of 'letterpaar' bestaat, het genoom een open boek zal zijn waarmee onderzoekers precies kunnen bepalen hoe een complex organisme als een mens omdat het werken zijn die uiteindelijk zullen leiden tot het vinden van onze aanleg voor verschillende soorten ziekten, ons begrip van waarom ziekten voorkomen en het vinden van genezing voor hen zullen vergroten. De situatie werd echter erg verbijsterd toen de wetenschappers slechts een deel ervan konden ontcijferen (slechts ~1-2%), wat functionele eiwitten maakt die ons fenotypische bestaan bepalen. De rol van 1-2% van het DNA om functionele eiwitten te maken, volgt het centrale dogma van de moleculaire biologie dat stelt dat DNA eerst wordt gekopieerd om RNA te maken, met name mRNA, door een proces dat transcriptie wordt genoemd, gevolgd door de productie van eiwit door mRNA door translatie. In de taal van de moleculair bioloog codeert deze 1-2% van het menselijk genoom voor functionele eiwitten. De overige 98-99% wordt 'junk-DNA' of 'donkere materie' genoemd, dat geen van de bovengenoemde functionele eiwitten produceert en elke keer dat een mens wordt geboren als 'bagage' wordt vervoerd. Om de rol van de resterende 98-99% van het genoom te begrijpen, ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements) project2 werd in september 2003 gelanceerd door het National Human Genome Research Institute (NHGRI).
De bevindingen van het ENCODE-project hebben onthuld dat het grootste deel van de donkere materie '' bestaat uit niet-coderende DNA-sequenties die functioneren als essentiële regulerende elementen door genen aan en uit te zetten in verschillende soorten cellen en op verschillende tijdstippen. De ruimtelijke en temporele werking van deze regulerende sequenties is nog steeds niet helemaal duidelijk, aangezien sommige van deze (regulerende elementen) erg ver verwijderd zijn van het gen waarop ze inwerken, terwijl ze in andere gevallen dicht bij elkaar kunnen liggen.
De samenstelling van sommige delen van het menselijk genoom was al bekend vóór de lancering van het Human Genome Project, in die zin dat ~8% van het menselijk genoom is afgeleid van virale genomen die in ons DNA zijn ingebed als menselijke endogene retrovirussen (HERV's)3. Deze HERV's zijn betrokken bij het verschaffen van aangeboren immuniteit aan mensen door te fungeren als regulerende elementen voor genen die de immuunfunctie regelen. Het functionele belang van deze 8% werd bevestigd door de bevindingen van het ENCODE-project, dat suggereerde dat het merendeel van de 'donkere materie' als regulerende elementen fungeert.
Naast de bevindingen van het ENCODE-project is er een enorme hoeveelheid onderzoeksgegevens beschikbaar van de afgelopen twee decennia die een plausibele regulerende en ontwikkelingsrol voor de 'donkere materie' suggereren. Met behulp van genoombrede associatiestudies (GWAS) is vastgesteld dat de meerderheid van de niet-coderende gebieden van DNA geassocieerd zijn met veelvoorkomende ziekten en eigenschappen4 en variaties in deze regio's functioneren om het begin en de ernst van een groot aantal complexe ziekten zoals kankers, hartaandoeningen, hersenaandoeningen, obesitas en vele andere te reguleren5,6. De GWAS-onderzoeken hebben ook aangetoond dat de meeste van deze niet-coderende DNA-sequenties in het genoom worden getranscribeerd (geconverteerd naar RNA van DNA maar niet vertaald) naar niet-coderende RNA's en dat verstoring van hun regulatie leidt tot differentiële ziekteverwekkende effecten7. Dit suggereert het vermogen van niet-coderende RNA's om een regulerende rol te spelen bij de ontwikkeling van de ziekte8.
Verder blijft een deel van de donkere materie over als niet-coderend DNA en functioneert het op een regulerende manier als versterkers. Zoals het woord suggereert, werken deze versterkers door de expressie van bepaalde eiwitten in de cel te verbeteren (verhogen). Dit is aangetoond in een recent onderzoek waarbij de versterkende effecten van een niet-coderend DNA-gebied patiënten vatbaar maken voor complexe auto-immuun- en allergische ziekten zoals inflammatoire darmaandoeningen.9,10, wat leidt tot de identificatie van een nieuw potentieel therapeutisch doelwit voor de behandeling van ontstekingsziekten. De versterkers in de 'donkere materie' zijn ook betrokken bij de ontwikkeling van de hersenen, waarbij de onderzoeken op muizen hebben aangetoond dat de deletie van deze regio's leidt tot afwijkingen in de ontwikkeling van de hersenen11,12. Deze studies kunnen ons helpen om de complexe neurologische ziekten zoals Alzheimer en Parkinson beter te begrijpen. Het is ook aangetoond dat 'donkere materie' een rol speelt bij de ontwikkeling van bloedkanker13 zoals chronische myelocytische leukemie (CML) en chronische lymfatische leukemie (CLL).
Zo vertegenwoordigt 'donkere materie' een belangrijk deel van het menselijk genoom dan eerder werd gerealiseerd en heeft het een directe invloed op de menselijke gezondheid door een regulerende rol te spelen bij de ontwikkeling en het begin van ziekten bij de mens zoals hierboven beschreven.
Betekent dit dat de hele 'donkere materie' ofwel wordt getranscribeerd in niet-coderende RNA's of een versterkende rol speelt als niet-coderend DNA door te fungeren als regulerende elementen die verband houden met aanleg, begin en variaties in de verschillende ziekten die mensen toebrengen? De studies die tot nu toe zijn uitgevoerd, laten een sterk overwicht zien voor hetzelfde en meer onderzoek in de komende jaren zal ons helpen de functie van de hele 'donkere materie' precies af te bakenen, die zal leiden tot identificatie van nieuwe doelen in de hoop genezing te vinden voor de slopende ziekten die de mensheid treffen.
***
Referenties:
1. "Voltooiing van het menselijk genoomproject: veelgestelde vragen". National Human Genome Research Institute (NHGRI). Online verkrijgbaar bij https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Geraadpleegd op 17 mei 2020.
2. Smith D., 2017. De mysterieuze 98%: wetenschappers willen licht schijnen op het 'donkere genoom'. Online verkrijgbaar bij https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Geraadpleegd op 17 mei 2020.
3. Soni R., 2020. Mensen en virussen: een korte geschiedenis van hun complexe relatie en implicaties voor COVID-19. Scientific European Geplaatst op 08 mei 2020. Online beschikbaar op: http://scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Geraadpleegd op 18 mei 2020.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, et al. Systematische lokalisatie van veel voorkomende ziekte-geassocieerde variatie in regulerend DNA. Wetenschap. 2012 sep 7;337(6099)::1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Een catalogus van gepubliceerde genoombrede associatiestudies. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. Mogelijke etiologische en functionele implicaties van genoombrede associatieloci voor menselijke ziekten en eigenschappen. Proc Natl Acad Sci VS A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y en Kapranov P. Donkere materie RNA verlicht de puzzel van genoombrede associatiestudies. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. Het blootleggen van de rol van genomische "donkere materie" bij ziekten bij de mens. J Clin Invest. 2012;122 (5):-1589 1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. Het Babraham Institute 2020. Ontdekken hoe 'donkere materie'-regio's van het genoom ontstekingsziekten beïnvloeden. Geplaatst op 13 mei 2020. Online beschikbaar op: https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Geraadpleegd op 14 mei 2020.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. Een distale versterker met risicolocus 11q13.5 bevordert onderdrukking van colitis door Treg-cellen. Natuur (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE et al. 2018. Voor een normale ontwikkeling zijn ultrageconserveerde versterkers vereist. Cel 172, uitgave 3, P491-499.E15, 25 januari 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. 'Donkere materie' DNA beïnvloedt hersenontwikkeling DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Donkere materie doet ertoe: subtiele bloedkankers discrimineren met behulp van de donkerste DNA-DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
