Voor het eerst zorgde de afgifte van genetisch materiaal ervoor dat hartcellen dedifferentieerden en zich vermenigvuldigden in een groot diermodel na een myocardinfarct. Dit leidde tot verbetering van de hartfuncties.
Think WIE, worden wereldwijd ongeveer 25 miljoen mensen getroffen door: hartaanvallen. Een hartaanval - genaamd myocardinfarct – wordt veroorzaakt door een plotselinge verstopping van een van de kransslagaders van het hart. Hartaanval veroorzaakt blijvende structurele schade aan het hart van de overlevende patiënt door littekenvorming en het orgaan is niet in staat het verlies van hart- spieren. Dit kan vaak leiden tot hartfalen en zelfs de dood. Het hart van een zoogdier kan zichzelf alleen onmiddellijk na de geboorte regenereren, in tegenstelling tot vissen en salamander die het vermogen hebben om hun hart levenslang te regenereren. Hartspiercellen of hartspiercellen bij de mens zijn voortaan niet meer in staat verloren weefsel te repliceren en te regenereren. Er is geprobeerd met stamceltherapie het hart van een groot dier te regenereren, maar tot nu toe zonder succes.
Het is al eerder vastgesteld dat nieuw weefsel in het hart kan worden gevormd door dedifferentiatie van reeds bestaande cardiomyocyten en proliferatie van cardiomyocyten. Beperkte niveaus van proliferatie van cardiomyocyten zijn waargenomen bij volwassen zoogdieren, waaronder mensen, waardoor het versterken van deze eigenschap wordt gezien als een mogelijke manier om hartherstel te bereiken.
Eerdere studies bij muizen hebben aangetoond dat de proliferatie van cardiomyocyten kan worden gecontroleerd door genetische manipulatietherapie via microRNA's (miRNA's) door gebruik te maken van het begrip van het rijpingsproces van cardiomyocyten. MicroRNA's - kleine niet-coderende RNA-moleculen - reguleren de genexpressie in verschillende biologische processen. Gen therapie is een experimentele techniek waarbij genetisch materiaal in cellen wordt ingebracht om abnormale genen te compenseren of om de expressie van cruciale eiwitten mogelijk te maken om een ziekte te behandelen of te voorkomen. De lading genetisch materiaal wordt afgeleverd met behulp van virale vectoren of dragers, omdat ze de cel kunnen infecteren. Adeno-geassocieerde virussen worden over het algemeen gebruikt omdat ze een hogere efficiëntie en capaciteit hebben, plus ze zijn veilig voor langdurig gebruik omdat ze geen ziekte bij mensen veroorzaken. Vorig gentherapie studie in muismodel heeft aangetoond dat sommige menselijke miRNA's hartregeneratie bij muizen kunnen stimuleren na een hartinfarct.
In een nieuwe studie gepubliceerd in NATUUR op 8 mei beschrijven onderzoekers voor het eerst gentherapie die hartcellen kan laten genezen en regenereren na een hartaanval in een klinisch relevant grootdiermodel van varkens. Na een myocardinfarct bij varkens brachten onderzoekers een klein stukje genetisch materiaal microRNA-199a in het hart van varkens via directe injectie in myocardweefsel met behulp van adeno-geassocieerde virale vector AAV serotype 6. De resultaten toonden aan dat de hartfunctie bij varkens volledig was hersteld en hersteld van myocardinfarct na een periode van een maand in vergelijking met de controlegroep. Een totaal van 25 behandelde dieren vertoonden significante verbeteringen in contractiele functie, toegenomen spiermassa en verminderde hartfibrose. Littekens werden met 50 procent verkleind. Van bekende doelwitten van miRNA-199a werd waargenomen dat ze werden gedownreguleerd in de behandelde dieren, waaronder twee factoren van de Hippo-route, die een belangrijke regulator is van de orgaangrootte en -groei en een rol speelt bij celproliferatie, apoptose en differentiatie. De verspreiding van miRNA-199a was alleen beperkt tot de geïnjecteerde hartspier. Beeldvorming werd gedaan met behulp van cardiale magnetische resonantie beeldvorming (cMRI), met behulp van late gadolinium enhancement (LGE) - LGE (cMRI).
De studie wijst op het belang van zorgvuldige dosering bij deze specifieke gentherapie. Langdurige, aanhoudende en ongecontroleerde expressie van het microRNA veroorzaakte een plotselinge aritmische dood van de meerderheid van de varkens die werden behandeld. Het ontwerp en de levering van kunstmatige miRNA-nabootsers is dus vereist, omdat door virus gemedieerde genoverdracht het gewenste doel mogelijk niet effectief kan bereiken.
De huidige studie toont aan dat het afleveren van een effectief 'genetisch medicijn' de differentiatie en proliferatie van cardiomyocyten kan induceren, waardoor het hartherstel wordt gestimuleerd in een groot diermodel - hier een varken met een hartanatomie en fysiologie die vergelijkbaar is met die van mensen. De dosering zou van cruciaal belang zijn. De studie versterkt de aantrekkingskracht van miRNA's als genetische hulpmiddelen vanwege hun vermogen om niveaus van verschillende genen tegelijkertijd te reguleren en te controleren. De studie zal binnenkort overgaan op klinische proeven. Met deze therapie zouden nieuwe en effectieve behandelingen kunnen worden ontwikkeld voor ernstige hart- en vaatziekten.
***
{U kunt de originele onderzoekspaper lezen door op de DOI-link hieronder in de lijst met geciteerde bron(nen) te klikken}
Bron (nen)
1. Gabisonia K. et al. 2019. MicroRNA-therapie stimuleert ongecontroleerd hartherstel na een hartinfarct bij varkens. Natuur. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1191-6
2. Eulalio A. et al. 2012. Functionele screening identificeert miRNA's die hartregeneratie induceren. Natuur. 492. https://doi.org/10.1038/nature11739
Reacties zijn gesloten.