Effecten van androgenen op de hersenen

Androgenen zoals testosteron worden over het algemeen simplistisch gezien als het creëren van agressie, impulsiviteit en asociaal gedrag. Androgenen beïnvloeden het gedrag echter op een complexe manier, waaronder het bevorderen van zowel pro- als antisociaal gedrag, met een gedragstendens om de sociale status te verhogen¹. In een onderzoek waarin het acute effect van testosteron op gedrag werd getest, was de kans groter dat de testosterongroep gepercipieerde goede aanbiedingen royaal beloont in een test, terwijl ze ook strenger is in het straffen van waargenomen slechte aanbiedingen¹. Verder is onbekend dat er aanwijzingen zijn dat verminderde serumandrogenen, zoals waargenomen bij leeftijdsprogressie, een belangrijke risicofactor zijn voor neurodegeneratieve ziekten, en dat het effect van de ε4-variant van het ApoE-gen bij muizen (die het geheugen en ruimtelijk leren vermindert) wordt voorkomen door toediening van androgenen².

androgenen zijn steroïde hormonen die de nucleaire androgeenreceptor agoniseren en de transcriptie veroorzaken van genen die de ontwikkeling van mannelijke secundaire geslachtskenmerken veroorzaken³. Androgenen worden endogeen gevormd door steroïdogenese, een meerstapsproces dat cholesterol omzet in verschillende steroïde hormonen⁴. De opmerkelijke endogene steroïde hormonen met significant agonisme van de androgeenreceptor zijn testosteron en zijn metaboliet dihydrotestosteron³. Andere endogene androgenen worden als zwakke agonisten beschouwd en zijn vaak voorlopers van de steroïdogenese van testosteron. Testosteron is een substraat voor het aromatase-enzym, in tegenstelling tot dihydrotestosteron dat als een "zuiver" androgeen wordt beschouwd, waardoor het wordt gemetaboliseerd tot het krachtige oestrogeen estradiol⁵, dus dit artikel zal proberen de androgene effecten op de hersenen van zoogdieren te onderscheiden van de indirecte oestrogene signalering van het metabolisme van testosteron.

Van oestradiol is bekend dat het neuroprotectieve effecten heeft en wordt onderzocht als therapie voor: Alzheimerziekte, maar er is ook vastgesteld dat de androgene signalering van androgenen in fysiologische concentraties (zonder metabolisme naar oestrogenen) ook neuroprotectief is⁶. Geïnduceerd apoptotisch effect in gekweekte menselijke neuronen wordt verminderd wanneer ze samen worden gekweekt met testosteron en een aromataseremmer, en ook wanneer ze samen worden gekweekt met het niet-aromatiseerbare androgeen miboleron⁶, wat suggereert dat het metabolisme van testosteron tot estradiol niet nodig is vanwege de neuroprotectieve effecten. Bovendien, wanneer testosteron samen wordt gekweekt met een antiandrogeen (flutamide), heeft het geen beschermende effecten meer op menselijke neuronen⁶ suggereert dat androgene signalering neuroprotectief kan zijn.

Toediening van een hoge dosis (5 mg/kg komt overeen met 400 mg bij een volwassen man van 80 kg) androgenen (waaronder testosteronpropionaat en een niet-gespecificeerde ester van dihydrotestosteron) bij ratten verlaagt dopamine in de hypothalamus en amygdala, zonder noradrenaline en serotonine te beïnvloeden, en zonder opgemerkt effect op andere hersengebieden⁷. Bovendien beïnvloeden androgenen het gedrag door het mesocorticolimbische systeem te beïnvloeden⁸. Het mesocorticolimbische systeem is betrokken bij het leren van beloningen (en dus verslaving), dus beïnvloedt het gedrag⁹.

Toediening van testosteron in de nucleus accumbens van ratten veroorzaakt conditionering van de locatie vanwege de associatie van de locatie met beloning (vergelijkbaar is dit ook een effect van dopamine-afgevende medicijnen)⁸. Deze reactie op androgenen wordt geëlimineerd wanneer een dopamine D₁ en D₂ receptorantagonist wordt gelijktijdig toegediend⁸, wat de invloed van testosteron op dopamine-signalering suggereert. Jonge mannelijke kuikens die testosteron kregen, pikten korrels van bekende kleur en hadden meer volharding bij het zoeken naar een partner, in tegenstelling tot kuikens die met placebo werden behandeld en die meer flexibiliteit in gedrag vertoonden⁸. Testosteron lijkt het vermogen om de responsstrategie te veranderen te remmen wanneer het niet effectief is, ondersteund door het persistentieverlagende effect van antiandrogeenbehandeling bij de kuikens⁸.

Ratten die gonadectomie hadden ondergaan, hadden minder doorzettingsvermogen in operante conditioneringstaken en vertoonden een tekort aan werkgeheugen in vergelijking met ratten die waren behandeld met gonadectomie⁸. Bovendien veroorzaakt een significante vermindering van het androgeenreceptoragonisme, zoals via antiandrogenen, een vermindering van het uitvoerend functioneren, cognitieve controle, aandacht en visuospatieel vermogen, met een gelijktijdige vermindering van grijze stof in gebieden van de prefrontale cortex⁸. De dichtheid van de dendritische wervelkolom is verhoogd in het limbische systeem van ratten die worden behandeld met hoge doses testosteron. In de mediale prefrontale cortex verhoogt dihydrotestosteron de vorming van dendritische wervelkolom⁸, wat het belang voor androgenen in de hersenen.

***

Referenties:

1. Dreher J., Dunne S., et al 2016. Testosteron veroorzaakt pro- en antisociaal gedrag Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) Okt 2016, 113 (41) 11633-11638; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1608085113  

2. Jordan, CL, & Doncarlos, L. (2008). Androgenen bij gezondheid en ziekte: een overzicht. hormonen en gedrag, 53(5), 589-595. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2008.02.016  

3. Handelsman DJ. Androgeenfysiologie, farmacologie, gebruik en misbruik. [Bijgewerkt op 2020 oktober 5]. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., redacteuren. Endotekst [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Beschikbaar van: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279000/  

4. Encyclopedia of Neuroscience, 2009. Steroidogenese. Online verkrijgbaar bij https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/steroidogenesis 

5. Synthese van bestseller-medicijnen, 2016. Aromatase. Online verkrijgbaar bij https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/aromatase 

6. Hammond J, Le Q, Goodyer C, Gelfand M, Trifiro M, LeBlanc A. Testosteron-gemedieerde neuroprotectie via de androgeenreceptor in menselijke primaire neuronen. J Neurochem. 2001 juni;77(5):1319-26. PMID: 11389183. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00345.x  

7. Vermes I, Várszegi M, Tóth EK, Telegdy G. Actie van androgene steroïden op neurotransmitters in de hersenen bij ratten. Neuro-endocrinologie. 1979;28(6):386-93. DOI: https://doi.org/10.1159/000122887  

8. Tobiansky D., Wallin-Miller K., c.s. 2018. Androgeenregulatie van het mesocorticolimbische systeem en de uitvoerende functie. Voorkant. Endocrinol., 05 juni 2018. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00279  

9. Europese Commissie 2019. CORDIS EU-onderzoeksresultaten - Mesocorticolimbisch systeem: functionele anatomie, door medicijnen opgewekte synaptische plasticiteit en gedragscorrelaten van synaptische remming. Online verkrijgbaar bij https://cordis.europa.eu/project/id/322541 

***