Interspecies Blastocyst Complementatie (IBC) (dwz complementatie door micro-injectie van stamcellen van andere soorten in embryo's in het blastocyststadium) genereerde met succes voorhersenweefsel van ratten bij muizen dat structureel en functioneel intact was. In een verwante studie werd ook ontdekt dat de synaptische activiteit van rat en muis werd ondersteund en dat de synthetische neurale circuits, opgebouwd uit twee verschillende soorten, konden functioneren in intacte hersenen.
Blastocyst-complementatie, dwz complementatie van genetisch deficiënte organen door het micro-injecteren van stamcellen in embryo's in het blastocyststadium, werd voor het eerst gerapporteerd in 1993. Dit omvatte complementatie van T- en B-lymfocyten in deficiënte muizen door het micro-injecteren van intacte embryonale stamcellen van muizen (mESC's) in blastocysten. embryo's in het stadium.
De complementatie door het micro-injecteren van stamcellen van andere soorten in het genereren van embryo's in het blastocyststadium interspecifieke hersenschimmen was succesvol in 2010 toen PDX1-deficiënte muizen werden aangevuld met rattenpancreas. Deze prestatie legde de basis voor de biologische techniek van Interspecies Blastocyst-complementatie (IBC).
Sinds 2010 heeft Interspecies Blastocyst Complementation (IBC) een lange weg afgelegd (inclusief complementatie met de menselijke genen, wat potentieel betekent voor menselijke organogenese voor transplantatie).
Ondanks verschillende recente successen kon hersenweefsel tot nu toe echter niet via IBC worden verkregen. Onderzoekers rapporteren nu de vorming van voorhersenweefsel van ratten bij muizen via IBC.
Het onderzoeksteam heeft met succes een op C-CRISPR gebaseerde IBC-strategie ontwikkeld. Dit hielp bij een snelle screening van kandidaatgenen en identificeerde dat Hesx1-deficiëntie de vorming van voorhersenweefsel van ratten bij muizen via IBC ondersteunde. De voorhersenweefsels van de rat bij volwassen muizen waren structureel en functioneel intact. Ze ontwikkelden zich in hetzelfde tempo als de muisgastheer en behielden ratachtige transcriptoomprofielen. De mate van chimerisme van rattencellen nam echter geleidelijk af naarmate de ontwikkeling vorderde, wat duidt op de aanwezigheid van xenogene barrières tijdens de midden tot late prenatale ontwikkeling.
In een ander gerelateerd onderzoek dat gelijktijdig werd gepubliceerd, pasten de onderzoekers blastocyst-complementatie toe om selectief neurale circuits tussen soorten te bouwen en te testen om te controleren of neurale circuits opgebouwd uit twee soorten, kunnen functioneren in een intact brein.
De pluripotente stamcellen van ratten die in blastocysten van muizen werden geïnjecteerd, ontwikkelden zich en bleven in de hersenen van muizen bestaan. De rattenneuronen in de cortex en de hippocampus werden geherprogrammeerd in de muizennis en ondersteunden de synaptische activiteit van ratten en muizen. Toen de reukneuronen van muizen tot zwijgen werden gebracht, herstelden de neuronen van de rat de informatiestroom naar de geurverwerkingscircuits. Ook het oergedrag van het zoeken naar voedsel werd gered. Zo kon de muis de wereld waarnemen met behulp van neuronen van een andere soort.
Deze studie stelt neurale blastocystencomplementatie vast als een krachtig hulpmiddel om geconserveerde mechanismen van hersenontwikkeling, plasticiteit en herstel te identificeren.
***
Referenties:
- Huang, J. et al. 2024. Generatie van weefsels van de voorhersenen van ratten bij muizen. Cel. Deel 187, nummer 9, p2129-2142.E17. 25 april 2024. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.017
- Throesch, BT et al. 2024. Functionele sensorische circuits opgebouwd uit neuronen van twee soorten. Cel. Deel 187, nummer 9, p2143-2157.E15. 25 april 2024. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.042
***
