Studie in muizen en menselijke cellen beschrijft de reactivering van een belangrijk tumoronderdrukkend gen met behulp van een plantaardig extract en biedt zo een veelbelovende strategie voor de behandeling van kanker
Kanker is wereldwijd de tweede belangrijkste doodsoorzaak. Bij kanker zijn meerdere genetische en epigenetische veranderingen erfelijk of somatisch verworven. Deze veranderingen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van kanker zijn van twee verschillende typen: (a) activering of 'functiewinst' van cellulaire oncogenen en (b) inactivatie of 'verlies van functie' van tumorsuppressorgenen. Tumor suppressorgenen remmen typisch celproliferatie en tumorontwikkeling. Als ze worden gedeactiveerd, gaan negatieve regulatoren van celproliferatie verloren en dit draagt bij tot abnormale proliferatie van tumorcellen. Reactivering van tumorsuppressors als een mogelijke strategie voor de behandeling van mensen kankers is onderzocht, maar niet zo gedetailleerd onderzocht als remmingsstudies van oncogene eiwitten.
Een krachtig tumoronderdrukkend gen, PTEN genaamd, is het meest gemuteerde, verwijderde, neerwaarts gereguleerde of tot zwijgen gebrachte gen in menselijke kankers. PTEN is een fosfatase dat actief is als een dimeer op het plasmamembraan. Als PTEN-mutaties worden geërfd, kan dit syndromen veroorzaken zoals vatbaarheid voor kanker en ontwikkelingsstoornissen. Tumorcellen vertonen lage niveaus van PTEN. Herstel van normale niveaus van PTEN in kankercellen kan ervoor zorgen dat het PTEN-gen zijn tumoronderdrukkende activiteit voortzet. Het is bekend dat de vorming van PTEN-dimeer en de rekrutering ervan op het membraan van cruciaal belang is voor zijn functie, maar de exacte moleculaire mechanismen hiervan zijn nog onbekend.
Een studie gepubliceerd in Wetenschap op 17 mei 2019 beschrijft een nieuwe route waarbij PTEN betrokken is, die fungeert als een regulator voor de controle van de tumorgroei en die belangrijk is voor de ontwikkeling van kanker. Onderzoekers bestudeerden een gen genaamd WWP1 waarvan bekend is dat het een belangrijke rol speelt bij de ontwikkeling van kanker en dat een enzym ubiquitine E3-ligase produceert. Dit enzym is een PTEN-interagerend eiwit dat de tumoronderdrukkende activiteit van PTEN remt door de dimerisatie van PTEN, membraanrekrutering en daardoor zijn functies te onderdrukken. WWP1 is genetisch versterkt in veel kankers, waaronder borst-, prostaat- en lever. Na het verkennen van de driedimensionale structuur van dit enzym, hebben onderzoekers een kleine molecuul genaamd indol-3-carbinol (I3C) op de shortlist gezet die de activiteit van dit enzym zou kunnen remmen. I3C, een natuurlijke verbinding, is een ingrediënt van broccoli en andere kruisbloemigen groenten waaronder bloemkool, kool, boerenkool en spruitjes. Het is algemeen bekend dat dergelijke groenten een gezonde toevoeging zijn aan iemands dieet en ook is hun consumptie eerder in verband gebracht met een verminderd risico op kanker.
De verbinding I3C werd toegediend aan kankergevoelige muizen (muismodel van prostaatkanker) en in menselijke cellijnen en men zag dat I3C de activiteit van WWP1 remde door het uit te putten. Dit leidde tot herstelde tumoronderdrukkende kracht van PTEN. I3C is dus een natuurlijke farmacologische remmer van WWP1 die PTEN-reactivering kan veroorzaken. WWP1 bleek een direct MYC-doelgen (protooncogen) te zijn voor MYC-gedreven tumorigenese of tumorvorming. De studie toonde aan dat verstoring van WWP1 voldoende is om de tumoronderdrukkingsactiviteit van PTEN te herstellen.
Het is misschien niet haalbaar om deze antikankervoordelen te behalen door simpelweg broccoli en andere kruisbloemige groenten als voedsel te consumeren, aangezien een zeer hoge dagelijkse consumptie nodig zou zijn. Verder onderzoek moet zich richten op het bestuderen van de functies van WWP1 en het ontwikkelen van de remmers ervan, aangezien de huidige studie aantoont dat remming van de WWP1-PTEN-route veelbelovend is wanneer er sprake is van tumorgestuurde MYC-overexpressie of abnormale PTEN-functie. De huidige studie effent de weg voor een nieuwe kankerbehandeling met behulp van de reactiveringsbenadering van tumorsuppressor.
***
{U kunt de originele onderzoekspaper lezen door op de DOI-link hieronder in de lijst met geciteerde bron(nen) te klikken}
Bron (nen)
Lee Y. et al. 2019. Reactivering van PTEN-tumorsuppressor voor kankerbehandeling door remming van een MYC-WWP1-remmende route. Wetenschap, 364 (6441). https://doi.org/10.1126/science.aau0159
