Het brede scala aan potentiële therapeutische effecten van Selegiline

Selegiline is een irreversibele monoamineoxidase (MAO) B-remmer ^1. Monoamine-neurotransmitters, zoals serotonine, dopamine en noradrenaline, zijn afgeleiden van aminozuren ^2. Het enzym monoamineoxidase A (MAO A) oxideert (breekt af) voornamelijk serotonine en noradrenaline in de hersenen, terwijl monoamineoxidase B (MAO B) voornamelijk fenylethylamine, methylhistamine en tryptamine oxideert ^3. Zowel MAO A als B breken dopamine en tyramine af ^3. Remming van MAO's verhoogt de hoeveelheid monoamine-neurotransmitters in de hersenen door hun afbraak te voorkomen ^3. MAO-remmers (MAOI's) kunnen bij lage doses selectief zijn voor de A- of B-variant van het enzym, maar verliezen bij hogere doses de neiging om hun selectiviteit voor een specifieke MAO te verliezen ³ . Bovendien kunnen MAO-remmers zich reversibel of irreversibel aan MAO binden om de werking van het enzym te remmen⁴ ^, waarbij de laatste methode doorgaans krachtiger is.

Het gebruik van MAO-remmers is in de loop der tijd afgenomen door de ontwikkeling van geneesmiddelen die zich selectief richten op andere neurotransmitters. MAO-remmers kunnen namelijk een verhoogde tyraminespiegel veroorzaken door de afbraak ervan te remmen, wat kan leiden tot een door tyramine geïnduceerde hypertensieve crisis⁵ . Vanwege dit risico moet het dieet van een patiënt nauwlettend in de gaten worden gehouden op tyramine-rijke voedingsmiddelen, ^wat onpraktisch is. Bovendien kunnen er veel interacties optreden tussen MAO-remmers en andere geneesmiddelen die de neurotransmitterspiegels beïnvloeden, wat potentieel gevaarlijk kan zijn, zoals in gevallen van een zeer hoge serotoninespiegel of ^{serotoninesyndroom⁶}.

Selegiline is een oude ontdekking en werd voor het eerst gesynthetiseerd in 1962 ^1. Het richt zich selectief op MAO-B bij lage doses en lijkt de tyraminespiegels niet gevaarlijk te verhogen, wat zou leiden tot hypertensie bij gelijktijdige inname met tyramine-rijke voedingsmiddelen; integendeel, het verlaagt over het algemeen de bloeddruk ^1. Bovendien is het niet toxisch voor de lever en lijkt het de levensverwachting bij patiënten met de ziekte van Parkinson (PD) te verlengen ^1. In een onderzoek vertraagde het de behoefte aan levodopa bij PD met ongeveer 9 maanden in vergelijking met het antioxidant tocoferol, waarschijnlijk vanwege de dopamine-verhogende effecten van het geneesmiddel, zoals waargenomen in de postmortale hersenen van selegiline-patiënten met verhoogde dopaminespiegels ^1. Daarnaast vermindert selegiline op zichzelf oxidatieve stress en werkt het als een neuroprotectant met neurotrofische en anti-apoptotische activiteit ¹.

Selegiline verbetert ook de motorische functies, het geheugen en de intelligentie bij patiënten met de ziekte van Parkinson ^7. Bij kinderen met aandachtstekort-hyperactiviteitsstoornis (ADHD) verminderde selegiline de ADHD-symptomen door het gedrag, de aandacht en het leren van nieuwe informatie te verbeteren, zonder noemenswaardige bijwerkingen ^8. Bij adolescenten met depressie wordt een significante vermindering van depressieve symptomen waargenomen bij transdermale toediening van selegiline ^9. Bij gebruik voor de behandeling van een ernstige depressieve stoornis (MDD) had selegiline, in tegenstelling tot moderne antidepressiva die de serotoninespiegel verhogen, ^een positief effect op de scores bij de meeste tests voor seksuele functie, waarbij de scores ¹¹ waarschijnlijk hoger uitvielen vanwege de dopaminerge effecten.

MAO-B-remmers zoals selegiline en rasagiline vertragen doorgaans de progressie van neurodegeneratieve ziekten¹ ^en hebben beide een vergelijkbare werkzaamheid bij de behandeling van de ziekte van Parkinson¹² ^. In een muizenmodel vertoonde selegiline echter antidepressieve effecten, in tegenstelling tot rasagiline, zelfs wanneer beide geneesmiddelen in dezelfde dosis werden toegediend voor MAO-remming¹³ ^, wat suggereert dat selegiline ook voordelen biedt die niet gerelateerd zijn aan MAO-remming. Selegiline verhoogde bovendien de synaptische plasticiteit in de mediale prefrontale cortex van muizen met gesimuleerde Parkinson¹³ ^, mogelijk als gevolg van het waargenomen positieve effect van het geneesmiddel op neurotrofische factoren zoals zenuwgroeifactor, hersenafgeleide neurotrofische factor en gliale cel-afgeleide neurotrofische ^factor¹⁴ . Ten slotte kan selegiline worden onderscheiden als een unieke MAO-remmer vanwege de interessante metabolieten, waaronder l-amfetamine-achtige en l-methamfetamine ¹⁵ , die mogelijk bijdragen aan de unieke effecten van selegiline. Ondanks deze metabolieten is het gebruik ervan voor de behandeling van misbruik van psychostimulantia en stoppen met roken gesuggereerd, omdat men denkt dat selegiline een laag misbruikpotentieel heeft in een klinische setting ¹⁵.

***

Referenties:  

1. Tábi, T., Vécsei, L., Youdim, MB, Riederer, P., & Szökő, É. (2020). Selegiline: een molecuul met innovatief potentieel. Journal of neurale transmissie (Wenen, Oostenrijk : 1996), 127(5), 831-842. https://doi.org/10.1007/s00702-019-02082-0 

2. Science Direct 2021. Monoamine. Online verkrijgbaar bij https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/monoamine  

3. Sub Laban T, Saadabadi A. Monoamineoxidaseremmers (MAOI) [Bijgewerkt op 2020 aug. 22]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 jan-. Beschikbaar van: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539848/ 

4. Rudorfer MV. Monoamineoxidaseremmers: omkeerbaar en onomkeerbaar. Psychofarmaceu Bull. 1992;28(1):45-57. PMID: 1609042. Online beschikbaar op https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1609042/  

5. Sathyanarayana Rao, TS, & Yeragani, VK (2009). Hypertensieve crisis en kaas. Indiaas tijdschrift voor psychiatrie, 51(1), 65-66. https://doi.org/10.4103/0019-5545.44910 

6. Science Direct 2021. Monoamineoxidaseremmer. Online verkrijgbaar bij https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/monoamine-oxidase-inhibitor  

7. Dixit SN, Behari M, Ahuja GK. Effect van selegiline op cognitieve functies bij de ziekte van Parkinson. J Assoc Artsen India. 1999 aug;47(8):784-6. PMID: 10778622. Online beschikbaar op: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10778622/  

8. Rubinstein S, Malone MA, Roberts W, Logan WJ. Placebo-gecontroleerd onderzoek naar de effecten van selegiline bij kinderen met een aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit. J Kind Adolescent Psychofarmacol. 2006 aug;16(4):404-15. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2006.16.404  PMID: 16958566.  

9. DelBello, MP, Hochadel, TJ, Portland, KB, Azzaro, AJ, Katic, A., Khan, A., & Emslie, G. (2014). Een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek naar het transdermale systeem van selegiline bij depressieve adolescenten. Tijdschrift voor psychofarmacologie voor kinderen en adolescenten, 24(6), 311-317. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2013.0138 

10. Jing, E., & Straw-Wilson, K. (2016). Seksuele disfunctie bij selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) en mogelijke oplossingen: een verhalend literatuuronderzoek. De psychiater in de geestelijke gezondheidszorg, 6(4), 191-196. DOI: https://doi.org/10.9740/mhc.2016.07.191 

11. Clayton AH, Campbell BJ, Favit A, Yang Y, Moonsammy G, Piontek CM, Amsterdam JD. Symptomen van seksuele disfunctie bij patiënten die worden behandeld voor depressieve stoornis: een meta-analyse waarin het transdermale systeem van selegiline en placebo worden vergeleken met behulp van een door de patiënt beoordeelde schaal. J Clin Psychiatrie. 2007 december;68(12):1860-6. DOI: https://doi.org/10.4088/jcp.v68n1205 . PMID: 18162016. 

12. Peretz, C., Segev, H., Rozani, V., Gurevich, T., El-Ad, B., Tsamir, J., & Giladi, N. (2016). Vergelijking van Selegiline- en Rasagiline-therapieën bij de ziekte van Parkinson: een real-life studie. Klinische neurofarmacologie, 39(5), 227-231. DOI: https://doi.org/10.1097/WNF.0000000000000167  

13. Okano M., Takahata K., Sugimoto J en Muraoka S. 2019. Selegiline herstelt synaptische plasticiteit in de mediale prefrontale cortex en verbetert overeenkomstig depressie-achtig gedrag in een muismodel van de ziekte van Parkinson. Voorkant. Gedraag je. Neurosci., 02 augustus 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fnbeh.2019.00176  

14. Mizuta I, Ohta M, Ohta K, Nishimura M, Mizuta E, Hayashi K, Kuno S. Selegiline en desmethylselegiline stimuleren NGF-, BDNF- en GDNF-synthese in gekweekte muizenastrocyten. Biochem Biophys Res Commun. 2000 dec 29;279(3):751-5. doei: https://doi.org/10.1006/bbrc.2000 . 4037. PMID: 11162424. 

15. Yasar, S., Gaál, J., Panlilio, LV, Justinova, Z., Molnár, SV, Redhi, GH, & Schindler, CW (2006). Een vergelijking van het zoekgedrag naar drugs onderhouden door D-amfetamine, L-deprenyl (selegiline) en D-deprenyl volgens een tweede-ordeschema bij doodshoofdaapjes. Psychopharmacology, 183(4), 413-421. https://doi.org/10.1007/s00213-005-0200-7 

***