Ziekte van Parkinson: behandeling door amNA-ASO in de hersenen te injecteren

Experimenten bij muizen tonen aan dat het injecteren van amino-gebrugde nucleïnezuur-gemodificeerde antisense-oligonucleotiden (amNA-ASO) in de hersenen een krachtige en efficiënte benadering is om SNCA-eiwit te targeten voor de behandeling van de ziekte van Parkinson

Meer dan 10 miljoen mensen wereldwijd lijden aan Parkinson – een neurodegeneratieve aandoening waarbij patiënten verlies van dopaminerge neuronen in de hersenen. De symptomen van deze ziekte zijn tremoren, spierstijfheid, vertraagde beweging en verlies van houding. De exacte oorzaak van Parkinson is niet duidelijk en er wordt aangenomen dat zowel genetica als omgevingsfactoren belangrijke implicaties hebben. Er is geen behandeling om het begin en de progressie hiervan onder controle te houden ziekte. De beschikbare behandelingen voor Parkinson ziekte alleen helpen bij het beheersen van symptomen.

Een belangrijk kenmerk van de ziekte van Parkinson is de aanwezigheid van Lewy-lichamen – klontjes van stoffen binnenin hersenen cellen. Bij patiënten met de ziekte van Parkinson worden verhoogde niveaus van een natuurlijk en veel voorkomend eiwit, alfa-synucleïne (SNCA) genoemd, in deze Lewy-lichaampjes opgehoopt in klontvorm die niet kan worden afgebroken. Het is algemeen bekend dat verhoogde niveaus van SNCA het risico op de ziekte van Parkinson verhogen, omdat het disfunctie en toxiciteit veroorzaakt. SNCA is een veelbelovend therapeutisch middel voor Parkinson.

In een op 21 mei gepubliceerde studie in Wetenschappelijke rapporten, wilden wetenschappers zich richten op alfa-synucleïne voor een nieuwe mogelijke behandeling van Parkinson door gebruik te maken van gentherapie in vivo experimenten. Het voorkomen van de expressie van dit cruciale eiwit kan het begin van de ziekte vertragen of waarschijnlijk het verloop van de ziekte wijzigen. Het antisense-oligonucleotide (ASO) is een mogelijke gentherapie voor het richten op het SNCA-gen. In het huidige werk wilden onderzoekers de werkzaamheid van ASO's verbeteren voor: in vivo experimenten. Na het ontwerpen van korte DNA-fragmenten die spiegelbeelden zijn van secties van het alfa-synucleïne-genproduct, hebben onderzoekers de genetische fragmenten gestabiliseerd door amino-bridging toe te voegen via het gebruik van aminoradicalen om moleculen te verbinden. De fragmenten die nu amino-bridged nucleïnezuur-gemodificeerde antisense-oligonucleotiden worden genoemd (amNA-ASO) hebben meer stabiliteit, minder toxiciteit en meer potentie voor het richten op SNCA. Ze kozen een sequentie van 15 nucleotiden (na screening van ongeveer 50 varianten) die met succes de αlpha-synucleïne-mRNA-niveaus met 81% verlaagt. De amNA-ASO was in staat om te binden aan hun overeenkomende mRNA-sequentie en te voorkomen dat de genetische informatie werd vertaald in eiwit alfa-synucleïne.

Ze testten dit 15-nucleotide amNA-ASO in een muismodel van Parkinson, waar het met succes werd afgeleverd bij de hersenen rechtstreeks via intracerebroventriculaire injectie zonder hulp van chemische dragers. Het verminderde ook de productie van alfa-synucleïne bij muizen, waardoor de ernst van de ziektesymptomen na ongeveer 27 dagen toediening werd verminderd. Een injectie de taak kon uitvoeren. Vergelijkbare resultaten werden gezien in menselijke gekweekte cellen in het laboratorium.

De huidige studie toont aan dat gentherapie met alfa-synucleïne gericht op amNA-ASO's een veelbelovende therapeutische strategie is voor de behandeling van de ziekte van Parkinson en enkele andere vormen van dementie. Dit is de eerste studie die intracerebroventriculaire toediening van ASO (door gebruik van amNA-ASO) aantoont zonder dat een drager of conjugatie nodig is om de niveaus van SNCA met succes uit te schakelen en de motorische functie te verbeteren in diermodel van de ziekte van Parkinson.

***

{U kunt de originele onderzoekspaper lezen door op de DOI-link hieronder in de lijst met geciteerde bron(nen) te klikken}

Bron (nen)

Uehara T. et al. 2019. Amido-gebrugd nucleïnezuur (AmNA)-gemodificeerde antisense-oligonucleotiden gericht op α-synucleïne als een nieuwe therapie voor de ziekte van Parkinson. Wetenschappelijke rapporten. 9 (1). https://doi.org/10.1038/s41598-019-43772-9