Nieuwe medicamenteuze therapie om doofheid te genezen

Onderzoekers hebben erfelijk gehoorverlies bij muizen met succes behandeld met behulp van een klein molecuul van een medicijn, wat hoop op iets nieuws heeft doen ontstaan behandelingen voor doofheid

Gehoorverlies of doofheid wordt bij meer dan 50 procent van de mensen veroorzaakt door genetische overerving. Het is de meest voorkomende geboorteafwijking bij ongeboren baby's. Erfelijke genetische aandoeningen zijn hiervoor verantwoordelijk aangeboren gehoorverlies en dragen bij aan meer dan 50% van de gevallen van doofheid bij pasgeborenen en zuigelingen. Dergelijk gehoorverlies treft leden binnen een gezin, aangezien een persoon een gemuteerd gehoor kan erven gen of genen of een ongewenst gen dat dit verlies veroorzaakt. Het erfelijke gehoorverlies dat bij de geboorte aanwezig is, komt ook bij anderen voor volksgezondheid problemen zoals problemen met zicht en evenwicht in ten minste 30 procent van de gevallen. Zelfs wanneer een nakomeling geen gehoorstoornis vertoont, kan hij of zij de genmutatie erven. Dit betekent dat de persoon drager is. Een drager van een ongewenste genmutatie kan deze doorgeven aan toekomstige nakomelingen die dan gehoorverlies kunnen krijgen. Deze doofheid is grotendeels ongeneeslijk.

In een studie gepubliceerd in Cel, hebben wetenschappers van de Universiteit van Iowa en het National Institute on Deafness and Other Communication Disorders voor het eerst een geneesmiddel met kleine moleculen ontdekt dat het gehoor kan behouden bij muizen die lijden aan erfelijke progressieve menselijke doofheid. Onderzoekers waren in staat om het gehoor bij kleine geluidsfrequenties gedeeltelijk te herstellen en ook enkele van de "sensorische haarcellen" in het binnenoor te redden. Deze studie heeft niet alleen licht geworpen op het exacte moleculaire mechanisme dat dit specifieke type genetische doofheid (DFNA27 genaamd) onderstreept, maar stelt ook een mogelijke medicamenteuze behandeling voor.

De studie begon toen onderzoekers tien jaar geleden probeerden de genetische basis van deze erfelijke vorm van doofheid te analyseren. Ze keken naar de genetische informatie van de leden van een familie (aangeduid als LMG2). Doofheid was dominant in deze familie, dwz ze droegen een dominant gen voor doofheid en elk nageslacht hoefde slechts een enkele replica van het defecte gen van moeder of vader te erven om dit type doofheid te hebben. In hun bijna tien jaar durende onderzoek lokaliseerden onderzoekers de mutatie die de doofheid veroorzaakte in een "regio" genaamd DFNA27. Deze regio omvatte een tiental genen die, wanneer ze werden gewijzigd, tot gehoorverlies konden leiden, daarom was de exacte locatie van de mutatie nog steeds niet bekend. Een latere reeks studies hielp bij het aanwijzen van de muizen Restgene (RE1 Silencing Transcription Factor) en onderzoekers ontdekten dat het Rest-gen van muizen wordt gereguleerd door een ongewoon proces in de sensorische cellen van het oor en dit is uiterst belangrijk voor de gehoorfunctie van het zoogdier. Onderzoekers begonnen toen de DFNA27-regio te onderzoeken, omdat werd vastgesteld dat het menselijke Rest-gen zich alleen in dit gebied bevindt. Toen de locatie en functie van Restgene beter begrepen waren, werd verdere analyse uitgevoerd om te zien wat dit gen zou kunnen moduleren en doofheid zou kunnen helpen verbeteren.

De Restgene werd vervolgens gemanipuleerd om het model voor doofheid te creëren waarop experimenten konden worden uitgevoerd. Er werd gezien dat sensorische haarcellen werden vernietigd in het binnenoor van de muis, waardoor ze doof werden. Soortgelijke mutaties werden ook gevonden in de LMG2-familie. Toen de manipulatie werd omgekeerd, werd het REST-eiwit uitgeschakeld en werden veel genen ingeschakeld, wat leidde tot de heropleving van sensorische haarcellen en hielp de muizen om beter te luisteren. Daarom is de sleutel het REST-eiwit dat wordt gecodeerd door het Rest-gen. Dit eiwit onderdrukt normaal gesproken genen door middel van een methode die "histondeacetylering" wordt genoemd. Onderzoekers gebruikten een klein molecuul van een medicijn dat "als een schakelaar zou kunnen werken" en dit proces van histondeacetylering kon blokkeren en zo het REST-eiwit kon uitschakelen. Door het Rest-gen uit te schakelen, konden nieuwe haarcellen worden gebouwd die uiteindelijk het gehoor bij muizen gedeeltelijk herstelden.

Dit is een belangrijke en relevante studie bij het analyseren van de interne mechanismen die erfelijke vormen van doofheid definiëren. Hoewel dit onderzoek bij muizen is uitgevoerd, zouden de hier blootgelegde strategieën kunnen worden gebruikt menselijk testen. Het is een mooi uitgangspunt om aanvullende onderzoeken uit te voeren waarbij kleine moleculen zijn gebaseerd drugs Er kan worden aangetoond dat het effectief is bij de behandeling van DFNA27-doofheid. Deze studie zou mogelijk ook kunnen worden uitgebreid naar andere vormen van progressief gehoorverlies veroorzaakt door erfelijkheid genen. De genetische aanwijzingen bieden meer informatie om nieuwe wegen te ontdekken voor het ontwerpen van potentiële behandelingen voor gehoorverlies bij mensen. Ook zouden in de toekomst meer kleine moleculen kunnen worden gebruikt om erfelijke doofheid te behandelen.

***

Bron (nen)

Nakano Y et al 2018. Defecten in de alternatieve splicing-afhankelijke regulatie van REST veroorzaken doofheid. Cel.
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.06.004

***