Een belangrijke marker voor de ontwikkeling van diabetes is geïdentificeerd.
De twee belangrijke hormonen die in de alvleesklier worden geproduceerd - glucagon en insuline – juiste controle glucose niveaus als reactie op het voedsel dat we consumeren. Glucagon verhoogt de hepatische glucoseproductie (HGP) en insuline verlaagt deze. Ze regelen allebei de homeostase van de bloedglucose. Wanneer we vasten, wordt glucagon uitgescheiden door a-cellen van de pancreas om de bloedglucose in het lichaam te verhogen om het lichaam te beschermen tegen een aandoening die hypoglykemie wordt genoemd, waarbij de bloedglucosespiegels van een persoon drastisch dalen en tot symptomen leiden. Glucagon is betrokken bij de ontwikkeling van diabetische hyperglykemie wanneer de hepatische glucoseproductie (HGP) toeneemt. Insuline onderdrukt de productie van glucose door middel van transcriptionele reguliere in lever cellen. Een eiwit genaamd transcriptiefactor Foxo1 speelt een belangrijke rol bij het reguleren van de expressie van genen en het bevorderen van HGP door de expressie van genen die verantwoordelijk zijn voor de productie van glucose te verhogen. Verstoring van de juiste HGP wordt gezien als een belangrijk primair mechanisme voor de ontwikkeling van type 2-diabetes.
In een studie gepubliceerd in Diabetes, wilden onderzoekers van de Texas A&M University USA de rol van Foxo1 begrijpen in hoe glucagon HGP reguleert. Ze wilden de fundamenten van bloedglucosehomeostase en pathogenese van diabetes beter begrijpen. Glucagon doet zijn functie door zich te binden aan een GPCR-receptor, waardoor het celmembraan wordt gestimuleerd om proteïnekinase A te activeren, dat vervolgens genexpressie signaleert om de bloedglucose te verhogen. De niveaus van glucagon zijn extreem hoog bij mensen met diabetes en dit stimuleert een overmatige productie van HGP.
Onderzoekers onderzochten Foxo1-regulatie door middel van fosforylering, dwz aanhechting van een fosforylgroep. Fosforylering is een belangrijk onderdeel van de eiwitfunctie en is verantwoordelijk voor het activeren of deactiveren van bijna 50 procent van de enzymen die in ons lichaam aanwezig zijn, en daardoor voor het reguleren van hun functie. Onderzoekers gebruikten muizenmodel en genbewerking om Foxo1 'knock-in' muizen te genereren. Foxo1 werd gestabiliseerd in de lever van muizen (die aan het vasten waren) toen insuline werd verlaagd en glucagon in de bloedbaan toenam. De studie toonde duidelijk aan dat als de lever Foxo1 werd verwijderd, de leverglucoseproductie (HGP) en de bloedglucose bij muizen werden verlaagd. Zo is voor het eerst een nieuw mechanisme geïdentificeerd waarbij Foxo1 glycogeensignalering via fosforylering medieert om de bloedglucose te reguleren.
Foxo1 is een belangrijk eiwit dat fungeert als bemiddelaar voor verschillende routes die hormonen en andere eiwitten integreren om de insulinegevoeligheid onder controle te houden. Aangezien hoge glucagonspiegels zowel bij type 1 als bij type 2 diabetes voorkomen, zal Foxo1 een belangrijke rol spelen in het fundamentele mechanisme dat leidt tot diabetische hyperglykemie. De studie suggereert dat door glucagon gemedieerde HGP een potentiële therapeutische interventie kan zijn voor controle en ook mogelijke preventie van diabetes.
***
{U kunt de originele onderzoekspaper lezen door op de DOI-link hieronder in de lijst met geciteerde bron(nen) te klikken}
Bron (nen)
Yuxin W et al. 2018. Nieuw mechanisme van Foxo1-fosforylering in glucagon-signalering bij controle van glucosehomeostase.Diabetes. 67 (11). https://doi.org/10.2337/db18-0674
***
