Onderzoek toont veelbelovend aan voor de behandeling van genetische ziekten bij een zoogdier tijdens de ontwikkeling van de foetus in de eerste drie maanden van een zwangerschap
A genetisch stoornis is een aandoening of een ziekte die wordt veroorzaakt door abnormale veranderingen of mutaties in het DNA van een persoon in het gen. Ons DNA levert de benodigde code voor het maken van eiwitten die vervolgens de meeste functies in ons lichaam vervullen. Zelfs als een deel van ons DNA op de een of andere manier wordt gewijzigd, kan het ermee verbonden eiwit zijn normale functie niet meer uitoefenen. Afhankelijk van waar deze verandering plaatsvindt, kan het een klein of geen effect hebben of het kan de cellen zo sterk veranderen dat het dan kan leiden tot een genetische aandoening of ziekte. Dergelijke veranderingen worden veroorzaakt door fouten in DNA-replicatie (duplicatie) tijdens de groei, of omgevingsfactoren, levensstijl, roken en blootstelling aan straling. Dergelijke aandoeningen worden doorgegeven aan het nageslacht en treden op wanneer de baby zich in de baarmoeder van de moeder ontwikkelt en worden daarom 'geboorteafwijkingen' genoemd.
Geboorteafwijkingen kunnen licht of extreem ernstig zijn en kunnen het uiterlijk, de functie van een orgaan en een bepaald aspect van de fysieke of mentale ontwikkeling beïnvloeden. Jaarlijks worden er miljoenen kinderen geboren met ernstige genetische aandoeningen. Deze defecten kunnen tijdens de zwangerschap worden ontdekt, aangezien ze duidelijk worden binnen de eerste drie maanden van de zwangerschap, wanneer de organen zich nog vormen. Een techniek genaamd vruchtwaterpunctie is beschikbaar voor het opsporen van genetische afwijkingen bij de foetus door het testen van vruchtwater dat uit de baarmoeder wordt gehaald. Zelfs met vruchtwaterpunctie is behandeling echter niet mogelijk omdat er geen opties beschikbaar zijn om correcties aan te brengen vóór de geboorte van de baby. Sommige defecten zijn ongevaarlijk en vereisen geen interventie, maar andere kunnen ernstig zijn en kunnen langdurige behandeling vereisen of zelfs fataal zijn voor het kind. Sommige afwijkingen kunnen kort na de geboorte van de baby worden verholpen – bijvoorbeeld binnen een week – maar meestal is het te laat voor behandeling.
Genezen van een genetische aandoening bij een ongeboren baby
In een onderzoek door onderzoekers van Carnegie Mellon University en Yale University is voor het eerst de revolutionaire techniek voor het bewerken van genen gebruikt om een 'genetische aandoening' bij muizen tijdens de ontwikkeling van de foetus in de baarmoeder te genezen. Het is algemeen bekend dat er tijdens de vroege ontwikkeling van het embryo (gedurende de eerste drie maanden van een zwangerschap) veel stamcellen zijn (een ongedifferentieerd celtype dat bij rijping elk type cel kan worden) die zich snel delen. Dit is het relevante tijdstip waarop een genetische mutatie, indien gecorrigeerd, de impact van de mutatie op de embryo-tot-foetale ontwikkeling zou verminderen. Er zijn kansen dat een ernstige genetische aandoening zelfs kan worden genezen en de baby wordt geboren zonder de onbedoelde geboorteafwijkingen.
In deze studie gepubliceerd in Nature Communications onderzoekers hebben een op peptide-nucleïnezuur gebaseerde techniek voor het bewerken van genen gebruikt. Deze techniek is eerder gebruikt om bèta-thalassemie te behandelen - een genetische bloedziekte waarbij de hemoglobine (HB) die in het bloed wordt geproduceerd aanzienlijk wordt verminderd, wat vervolgens de normale zuurstoftoevoer naar verschillende delen van het lichaam beïnvloedt, wat tot ernstige abnormale gevolgen leidt. Bij deze techniek werden unieke synthetische moleculen, peptide-nucleïnezuren (PNA's) genaamd (gemaakt van een combinatie van een synthetische eiwitruggengraat met DNA en RNA), gecreëerd. Een nanodeeltje werd vervolgens gebruikt om deze PNA-moleculen samen met "gezond en normaal" donor-DNA naar de locatie van een genetische mutatie te transporteren. Het complex van PNA en DNA identificeert de aangewezen mutatie op een plaats, het PNA-molecuul bindt vervolgens en ritst de dubbele helix van gemuteerd of defect DNA open. Ten slotte bindt donor-DNA zich aan het gemuteerde DNA en automatiseert het een mechanisme om de DNA-fout te corrigeren. De belangrijkste betekenis van deze studie is dat het bij een foetus werd gedaan, dus moesten onderzoekers een methode gebruiken die analoog is aan een vruchtwaterpunctie, waarbij ze het PNA-complex in de vruchtzak (vruchtwaterzak) inbrachten van zwangere muizen waarvan de foetussen de vrucht droegen. gen mutatie die bèta-thalassemie veroorzaakt. Na één injectie met PNA werd 6 procent van de mutaties gecorrigeerd. Deze muizen vertoonden een verbetering van de symptomen van de ziekte, dwz de hemoglobinespiegels waren in het normale bereik, wat kan worden geïnterpreteerd als de muizen die 'genezen' waren van de aandoening. Ze vertoonden ook een verhoogde overlevingskans. Deze injectie was in een zeer beperkt bereik, maar onderzoekers hopen dat nog hogere succespercentages kunnen worden bereikt als injecties meerdere keren worden gedaan.
Het onderzoek is relevant omdat er geen off-targets zijn geconstateerd en alleen het gewenste DNA is gecorrigeerd. Genbewerkingstechnieken zoals CRISPR/Cas9 zijn weliswaar gemakkelijker te gebruiken voor onderzoeksdoeleinden, maar het is nog steeds controversieel omdat het het DNA doorsnijdt en off-site fouten uitvoert, aangezien ze ook een off-target normaal DNA beschadigen. Vanwege deze beperking zijn ze niet bij uitstek geschikt voor het ontwerpen van therapieën. Gezien deze factor bindt de methode die in het huidige onderzoek wordt getoond alleen aan het doel-DNA en herstelt het en vertoont het geen offsite-fouten. Deze gerichte kwaliteit maakt het ideaal voor therapieën. Een dergelijke methode in het huidige ontwerp zou in de toekomst mogelijk ook kunnen worden gebruikt om andere aandoeningen te 'genezen'.
***
{U kunt de originele onderzoekspaper lezen door op de DOI-link hieronder in de lijst met geciteerde bron(nen) te klikken}
Bron (nen)
Ricciardi AS et al. 2018. In utero levering van nanodeeltjes voor site-specifieke genoombewerking. Nature Communications. https://doi.org/10.1038/s41467-018-04894-2
***
