Cobenfy (KarXT): een meer atypisch antipsychoticum voor de behandeling van schizofrenie

Cobenfy (ook bekend als KarXT), een combinatie van de geneesmiddelen xanomeline en trospiumchloride, is onderzocht op zijn effectiviteit bij de behandeling van schizofrenie en is in september 2024 door de FDA goedgekeurd als antipsychoticum ^1. Dit is echter een volledig nieuw type behandeling voor schizofrenie, aangezien alle voorgaande geneesmiddelen antagonisten zijn van de dopaminereceptor (typische antipsychotica), D2, en de serotoninereceptor (atypische antipsychotica), 5-HT2A ² ; terwijl xanomeline een acetylcholine-muscarinereceptoragonist is voor de subtypes M1 en M4 ³ en trospiumchloride een acetylcholine-muscarinereceptorantagonist is voor de subtypes M1, M2 en M3 ⁴ . Dit is derhalve een nieuwe behandeling voor schizofrenie en het wijst op de mogelijkheid dat er nog ongebruikte farmacologische middelen bestaan ​​die zich zouden kunnen richten op acetylcholine-muscarinereceptoren voor de behandeling van schizofrenie of psychose in het algemeen.

Schizofrenie is een psychiatrische stoornis die wordt gekenmerkt door psychotische symptomen zoals wanen, hallucinaties en gebrek aan motivatie. Er wordt verondersteld dat dit primair wordt gereguleerd via het dopaminerge systeem en mogelijk ook via het serotonerge systeem ^5. Het is echter bekend dat acetylcholine-muscarinereceptoren sterk interageren met dopamine-neuronen, waardoor ze de afgifte van dopamine in neuronale synapsen en postsynaptische effecten beïnvloeden ^6. Het is via dit mechanisme dat een eerder antipsychoticum, clozapine, dat serotonine- en dopaminereceptoren antagoniseert, een gunstig bijwerkingenprofiel zou hebben in vergelijking met andere antipsychotica, vanwege de antagonisering van M1-acetylcholinereceptoren ⁵.

Drie gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken gebruikten de medicijncombinatie als monotherapie voor de behandeling van schizofreniepatiënten met een acute psychotische exacerbatie. De onderzoeken duurden 5 weken . ^⁷ De medicijncombinatie presteerde in de klinische onderzoeken significant beter dan placebo bij de behandeling van schizofrene symptomen, gemeten met de PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale), met name wat betreft negatieve symptomen zoals gebrek aan motivatie en communicatieve problemen. Dit suggereert dat het een effectieve antipsychotische behandeling is . ^⁷

De klinisch aangetoonde voordelen van het richten op het cholinerge systeem bij de behandeling van schizofrenie en psychose tonen aan dat er potentieel is voor nieuwe behandelingen voor deze psychiatrische stoornissen, die mogelijk een gunstiger bijwerkingenprofiel hebben vergeleken met typische antipsychotica. 

*** 

Referenties  

1. FDA-persbericht – FDA keurt medicijn goed met nieuw werkingsmechanisme voor behandeling van schizofrenie. Gepubliceerd op 26 september 2024. Beschikbaar op https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-drug-new-mechanism-action-treatment-schizophrenia  

2. Chokhawala K, Stevens L. Antipsychotische medicatie. [Bijgewerkt 2023 feb. 26]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 jan.-. Verkrijgbaar via: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519503/ 

3. Xanomeline. Science Direct. Verkrijgbaar bij https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/xanomeline  

4. Rovner, ES Trospium Chloride bij de behandeling van een overactieve blaas. Drugs 64, 2433–2446 (2004). https://doi.org/10.2165/00003495-200464210-00005  

5. McCutcheon, Robert A. et al. Schizofrenie, Dopamine en het Striatum: Van Biologie tot Symptomen. Trends in Neurosciences, Volume 42, Nummer 3, 205 – 220. DOI: DOI: https://doi.org/10.1016/j.tins.2018.12.004  

6. Threlfell1 S. en Cragg SJ, 2011. Dopamine signalering in dorsaal versus ventraal striatum: de dynamische rol van cholinerge interneuronen. Front. Syst. Neurosci., 03 maart 2011. Volume 5 – 2011. DOI: https://doi.org/10.3389/fnsys.2011.00011  

7. Horan WP, c.s. 2024. Effectiviteit van KarXT op negatieve symptomen bij acute schizofrenie: een post-hocanalyse van gepoolde gegevens uit 3 onderzoeken. Schizophrenia Research. Volume 274, december 2024, pagina's 57-65. DOI: https://doi.org/10.1016/j.schres.2024.08.001  

***