Cobenfy (KarXT): een meer atypisch antipsychoticum voor de behandeling van schizofrenie

Cobenfy (ook bekend als KarXT), een combinatie van de medicijnen xanomeline en trospiumchloride, is onderzocht als effectief voor de behandeling van schizofrenie en is in september 2024 door de FDA goedgekeurd als antipsychoticum¹Dit is echter een geheel nieuw type behandeling van schizofrenie, aangezien alle eerdere medicijnen antagonisten zijn van de dopamine-receptor (typische antipsychotica genoemd), D2, en de serotonine-receptor (atypische antipsychotica genoemd), 5-HT2A.²; terwijl xanomeline een acetylcholine-muscarinereceptoragonist is voor de subtypes M1 en M4³ en trospiumchloride is een acetylcholine-muscarinereceptorantagonist voor de subtypes M1, M2 en M3⁴Dit is daarom een ​​nieuwe behandeling voor schizofrenie en verduidelijkt de waarschijnlijkheid dat er enkele ongebruikte farmacologische middelen zijn die gericht kunnen zijn op acetylcholine-muscarinereceptoren voor de behandeling van schizofrenie of psychose in het algemeen. 

Schizofrenie is een psychiatrische stoornis die wordt gekenmerkt door psychotische symptomen zoals wanen, hallucinaties en gebrek aan motivatie. Er wordt voorgesteld dat dit voornamelijk wordt gereguleerd via het dopaminerge systeem en mogelijk ook via het serotonerge systeem⁵Het is echter bekend dat acetylcholine-muscarinereceptoren sterk interacteren met dopamine-neuronen, wat hun afgifte van dopamine in neuronale synapsen en postsynaptische effecten beïnvloedt.⁶. Het is via dit mechanisme dat een eerder antipsychoticum, clozapine, dat serotonine- en dopaminereceptoren antagoniseert, naar men denkt een gunstig bijwerkingenprofiel heeft in tegenstelling tot andere antipsychotica vanwege het antagonisme van M1-acetylcholinereceptoren⁵. 

Drie klinische gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken gebruikten de medicijncombinatie als monotherapie voor de behandeling van schizofreniepatiënten die een acute exacerbatie van psychose hadden, waarbij de onderzoeken 5 weken duurden⁷De medicijncombinatie presteerde significant beter dan placebo bij de behandeling van schizofrene symptomen, zoals gemeten met de PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) in de klinische onderzoeken, met name met betrekking tot negatieve symptomen zoals gebrek aan motivatie en communicatieve tekorten, wat suggereert dat het een effectieve antipsychotische behandeling is⁷.  

De klinisch aangetoonde voordelen van het richten op het cholinerge systeem bij de behandeling van schizofrenie en psychose tonen aan dat er potentieel is voor nieuwe behandelingen voor deze psychiatrische stoornissen, die mogelijk een gunstiger bijwerkingenprofiel hebben vergeleken met typische antipsychotica. 

*** 

Referenties  

1. FDA-persbericht – FDA keurt medicijn goed met nieuw werkingsmechanisme voor behandeling van schizofrenie. Gepubliceerd op 26 september 2024. Beschikbaar op https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-drug-new-mechanism-action-treatment-schizophrenia  

2. Chokhawala K, Stevens L. Antipsychotische medicatie. [Bijgewerkt 2023 feb. 26]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 jan.-. Verkrijgbaar via: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519503/ 

3. Xanomeline. Science Direct. Verkrijgbaar bij https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/xanomeline  

4. Rovner, ES Trospium Chloride bij de behandeling van een overactieve blaas. Drugs 64, 2433–2446 (2004). https://doi.org/10.2165/00003495-200464210-00005  

5. McCutcheon, Robert A. et al. Schizofrenie, Dopamine en het Striatum: Van Biologie tot Symptomen. Trends in Neurosciences, Volume 42, Nummer 3, 205 – 220. DOI: DOI: https://doi.org/10.1016/j.tins.2018.12.004  

6. Threlfell1 S. en Cragg SJ, 2011. Dopamine signalering in dorsaal versus ventraal striatum: de dynamische rol van cholinerge interneuronen. Front. Syst. Neurosci., 03 maart 2011. Volume 5 – 2011. DOI: https://doi.org/10.3389/fnsys.2011.00011  

7. Horan WP, c.s. 2024. Effectiviteit van KarXT op negatieve symptomen bij acute schizofrenie: een post-hocanalyse van gepoolde gegevens uit 3 onderzoeken. Schizophrenia Research. Volume 274, december 2024, pagina's 57-65. DOI: https://doi.org/10.1016/j.schres.2024.08.001  

***