Een nieuw ontdekt antibioticum volgt een uniek mechanisme in het bestrijden van resistente bacteriën die verantwoordelijk zijn voor UTI's.
Antibioticaresistentie vormt een grote wereldwijde bedreiging voor de gezondheidszorg. Resistentie treedt op wanneer bacteriën zichzelf op een of andere manier modificeren, waardoor de effectiviteit van antibiotica, die oorspronkelijk ontwikkeld waren om infecties veroorzaakt door die bacterie te voorkomen of te genezen, afneemt of volledig verdwijnt. De 'gemodificeerde' bacteriën overleven en blijven groeien/vermenigvuldigen, waardoor dezelfde medicijnen niet meer effectief zijn. Veel bestaande antibiotica zijn niet langer in staat om de meeste bacteriële infecties te bestrijden, omdat ze een hoge mate van resistentie hebben ontwikkeld. In de loop der tijd zijn veel verschillende bacteriestammen resistent geworden tegen antibiotica , of worden dat nog steeds . Misbruik en ongecontroleerd overmatig gebruik van antibiotica hebben dit probleem verder verergerd. Weinig nieuwe antibiotica die de afgelopen jaren beschikbaar zijn gekomen, of die momenteel worden getest, maken gebruik van bestaande mechanismen om bacteriën te doden, wat duidelijk aangeeft dat de meeste bacteriën er mogelijk al resistent tegen zijn. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft gramnegatieve bacteriën zoals Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii en Enterobacteriaceae – carbapenemresistente stammen – aangemerkt als verantwoordelijk voor moeilijk te behandelen infecties in de klinische praktijk. Deze bacteriën vallen in de hoogste resistentiecategorie en zijn het moeilijkst te behandelen. Voor dergelijke bacteriestammen zijn geen alternatieve antibiotica beschikbaar en de beschikbare antibiotica hebben ernstige en ingrijpende bijwerkingen. Er is dringend behoefte aan nieuwe strategieën en nieuwe antibiotica met unieke werkingsmechanismen.
Een nieuw antibioticum
Er is een nieuw antibioticum ontdekt dat zeer effectief is bij de behandeling van complexe en vergevorderde urineweginfecties ( UWI's ) die worden veroorzaakt door veel gramnegatieve bacteriën die resistent zijn tegen meerdere geneesmiddelen. Deze studie, een gerandomiseerde klinische fase II-studie, werd geleid door onderzoekers van het farmaceutische bedrijf Shionogi Inc. in Japan en is gepubliceerd in The Lancet Infectious Diseases. Het antibioticum, cefiderocol genaamd , is een siderofoor-gebaseerd geneesmiddel dat hogere concentraties van 'hardnekkige' bacteriën (pathogenen) kan elimineren en blijkt niet alleen zeer vergelijkbaar te zijn met de standaardantibiotica imipenem -cilastatine die klinisch worden gebruikt, maar het nieuwe geneesmiddel presteert zelfs beter.
De studie werd uitgevoerd met 448 volwassenen die in het ziekenhuis waren opgenomen vanwege een gecompliceerde urineweginfectie of nierontsteking als gevolg van een ernstige bacteriële infectie. De meerderheid van de patiënten was geïnfecteerd met E. coli, Klebsiella en andere gramnegatieve bacteriën die sterk resistent zijn tegen veel gangbare antibiotica. 300 volwassenen kregen driemaal daags cefiderocol en 148 volwassenen kregen de standaardbehandeling met imipenem-cilastatine gedurende in totaal 14 dagen. Dit nieuwe geneesmiddel is zeer uniek in zijn aanpak om de antibioticaresistentie van gramnegatieve bacteriën te bestrijden , in vergelijking met alle tot nu toe bekende therapieën. Het richt zich op de drie belangrijkste mechanismen (of barrières) die bacteriën gebruiken om sterke resistentie tegen antibiotica te ontwikkelen . Het geneesmiddel slaagt erin alle afweermechanismen van de bacteriën te omzeilen. De barrières zijn in de eerste plaats de twee buitenste membranen van de bacterie, die het voor antibiotica moeilijk maken om de bacteriecel binnen te dringen. Ten tweede zijn er porinekanalen die zich gemakkelijk aanpassen en zo de toegang van antibiotica blokkeren , en ten derde is er een effluxpomp van de bacterie die het antibioticum uit de bacteriecel verdrijft, waardoor het antibioticum onwerkzaam wordt.
Een slim mechanisme
Wanneer er zich een bacteriële infectie in ons lichaam voordoet, reageert ons immuunsysteem door een ijzerarme omgeving te creëren die de groei van bacteriën kan belemmeren. De bacteriën zijn ook slim, bijvoorbeeld E Coli., omdat ze reageren door zoveel mogelijk ijzer te verzamelen. Dit nieuw ontdekte antibioticum gebruikt een uniek mechanisme om de bacteriën binnen te dringen door gebruik te maken van dit eigen mechanisme van bacteriën die ijzer proberen te winnen om te overleven. Ten eerste bindt het medicijn zich aan ijzer en wordt het op intelligente wijze door het buitenmembraan van de eigen ijzertransportkanalen van de bacterie getransporteerd naar de cellen waar het de bacterie vervolgens kan verstoren en vernietigen. Deze ijzertransportkanalen stellen het medicijn ook in staat om de porinekanalen van de bacteriën te omzeilen, wat het tweede barrièremechanisme van bacteriën tegengaat. Dit scenario helpt het medicijn om herhaalde toegang te krijgen, zelfs in de aanwezigheid van effluxpompen.
De bijwerkingen van dit nieuwe geneesmiddel cefiderocol waren vergelijkbaar met die van eerdere therapieën, waarbij misselijkheid, diarree, constipatie en buikpijn de meest voorkomende symptomen waren. Het geneesmiddel bleek effectief, veilig en goed verdraagbaar, met name bij oudere patiënten met multiresistentie en ernstige urineweg- of nierinfecties. Cefiderocol was even effectief als het standaardantibioticum, maar vertoonde een aanhoudende en superieure antibacteriële werking. Er lopen momenteel klinische studies om dit nieuwe geneesmiddel te evalueren bij patiënten met ziekenhuisverworven longontsteking en beademingsgerelateerde longontsteking, een veelvoorkomend infectieprobleem in de gezondheidszorg. De auteurs gaven aan dat patiënten met carbapenemresistente infecties niet in dit onderzoek waren opgenomen, omdat carbapenem als vergelijkingsmiddel werd gebruikt. Dit wordt beschouwd als een belangrijke beperking van de studie. Deze studie biedt veel hoop in de strijd tegen resistentie tegen geneesmiddelen en wordt gezien als een belangrijke eerste stap in de ontwikkeling van nieuwe antibiotica.
***
Bron (nen)
Portsmouth S et al. 2018. Cefiderocol versus imipenem-cilastatine voor de behandeling van gecompliceerde urineweginfecties veroorzaakt door gramnegatieve uropathogenen: een fase 2, gerandomiseerde, dubbelblinde, non-inferioriteitsstudie. The Lancet Infectious Diseases . https://doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30554-1
***
