Potentieel gebruik voor nieuwe GABA-gerichte medicijnen bij stoornissen in alcoholgebruik

Gebruik van GABA_B (GABA type B) agonist, ADX71441, veroorzaakte in preklinische onderzoeken een significante vermindering van de alcoholinname. Het medicijn verminderde de motivatie om te drinken en het zoeken naar alcohol sterk.

Gamma-aminoboterzuur (GABA) is de belangrijkste remmende neurotransmitter¹. GABA is een van de neurotransmitters waarvan de signalering wordt beïnvloed door alcohol² en het is belangrijk voor de manifestatie van de fysiologische effecten van alcohol. Een recente verkenning van een roman GABA_B (GABA type B) receptor-positieve allosterische modulator (een molecuul dat bindt aan een gebied op een receptor buiten de actieve plaats om het vermogen van moleculen om aan de receptor te binden te vergroten en daardoor de activering van de receptor te vergroten) biedt veelbelovende voordelen bij de behandeling van alcohol gebruik stoornis¹.

Het GABA-type A (GABA_A) receptor is ook betrokken bij de effecten van alcohol op het centrale zenuwstelsel (CZS), aangezien ethanol de werking van GABA op GABA verhoogt_A receptoren³. Dit wordt ondersteund door de bevinding dat de benzodiazepine, flumazenil, een negatieve allosterische modulator van de GABA_A receptor (een molecuul dat zich bindt aan een gebied op een receptor buiten de actieve plaats om het vermogen van moleculen om aan de receptor te binden te verminderen en dus de activering van de receptor te verminderen), keert de bedwelmende effecten van ethanol om³. Bovendien verwijdert flumazenil ook de toename van agressie en slaperigheid die wordt ervaren door alcohol³ waaruit blijkt dat de GABA_A receptor is ook sterk betrokken bij de fysiologische effecten van alcohol en is een effectief doelwit bij het blokkeren van door ethanol veroorzaakte gedragsveranderingen.

De rol van de GABA_B receptor bij alcoholgebruik is ook onderzocht, en een GABA_B receptoragonist baclofen is goedgekeurd als behandeling voor stoornissen in alcoholgebruik bij Frankrijk¹. GABA_B receptoragonisten veroorzaken anticonvulsieve en anxiolytische effecten, en baclofen wordt gebruikt om spasticiteit te behandelen¹. Baclofen vermindert de motivatie van knaagdieren om zelf verslavende medicijnen toe te dienen, waarschijnlijk vanwege het waargenomen effect van het verminderen van morfine, cocaïne en nicotine-geïnduceerde dopamine-afgifte in de nucleus accumbens¹ waar dopamine-afgifte versterking van verslavend gedrag veroorzaakt⁴. Ondanks de GABA_B het vermogen van agonist baclofen om een ​​stoornis in alcoholgebruik te helpen behandelen¹baclofen heeft verschillende bijwerkingen, zoals sedatie en tolerantieontwikkeling, wat erop wijst dat GABA_B receptor-positieve allosterische modulatoren (PAM's) kunnen proeven verdienen om een ​​medicijn te zoeken met een betere therapeutische index¹.

Een roman GABA_B PAM, ADX71441, veroorzaakte in proeven met knaagdieren een significante vermindering van de alcoholinname (tot 65% bij de hoogste dosis van 200 mg/kg)¹. Het medicijn verminderde de motivatie om te drinken en het zoeken naar alcohol sterk¹, wat suggereert dat de door alcohol geïnduceerde dopamine-respons wordt geremd en daarom de verslaving wordt verminderd. ADX71441 veroorzaakte ook een significante vermindering van het zoeken naar alcohol veroorzaakt door alcoholvoorspellende omgevingen en blootstelling aan stress, wat therapeutisch gebruik suggereert bij het voorkomen van terugval van alcoholgebruiksstoornissen, aangezien meer dan 50% van de patiënten terugvalt in slechts 3 maanden¹. Preklinische studies suggereren de superioriteit van GABA_B PAM's in termen van werkzaamheid tot bijwerkingen. Dit rechtvaardigt verder onderzoek en testen om nieuwe medicijnen te ontwikkelen voor de behandeling van stoornissen in alcoholgebruik¹ , waardoor het alcoholmisbruik, dat een enorme belasting vormt voor de gezondheid en het economisch welzijn over de hele wereld, wordt verminderd.

***

Referenties:  

1. Eric Augier, recente vooruitgang in het potentieel van positieve allosterische modulatoren van de GABA_B Receptor om alcoholgebruiksstoornis te behandelen, Alcohol en alcoholisme, Volume 56, Issue 2, maart 2021, pagina's 139–148, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Banerjee N. (2014). Neurotransmitters bij alcoholisme: een overzicht van neurobiologische en genetische studies. Indiaas tijdschrift voor menselijke genetica, 20(1), 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. Davies M. (2003). De rol van GABAA-receptoren bij het mediëren van de effecten van alcohol op het centrale zenuwstelsel. Tijdschrift voor psychiatrie & neurowetenschap: JPN, 28(4), 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. Beschikbaar op https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

***