Potentieel gebruik voor nieuwe GABA-gerichte medicijnen bij stoornissen in alcoholgebruik

Het gebruik van de GABA _B -agonist ADX71441 in preklinische studies leidde tot een significante vermindering van de alcoholinname. Het middel verminderde krachtig de motivatie om te drinken en alcoholzoekend gedrag.

Gamma-aminoboterzuur (GABA) is de belangrijkste remmende neurotransmitter ^1. GABA is een van de neurotransmitters waarvan de signalering wordt beïnvloed door alcohol ² en is belangrijk voor de manifestatie van de fysiologische effecten van alcohol. Recent onderzoek naar een nieuwe positieve allosterische modulator van de GABA _B (GABA type B) receptor (een molecuul dat bindt aan een gebied op een receptor buiten de actieve site om het vermogen van moleculen om aan de receptor te binden te vergroten, waardoor de activering van de receptor toeneemt) laat veelbelovende voordelen zien bij de behandeling van alcoholverslaving ¹.

De GABA type A (GABA _A ) receptor is ook betrokken bij de effecten van alcohol op het centrale zenuwstelsel (CZS), aangezien ethanol de werking van GABA op GABA _A receptoren verhoogt ^3. Dit wordt ondersteund door de bevinding dat de benzodiazepine flumazenil, een negatieve allosterische modulator van de GABA _A receptor (een molecuul dat bindt aan een gebied op een receptor buiten de actieve site om het vermogen van moleculen om aan de receptor te binden te verminderen en zo de activering van de receptor te verlagen), de bedwelmende effecten van ethanol omkeert ^3. Bovendien verwijdert flumazenil ook de toename van agressie en slaperigheid die door alcohol worden ervaren ^3, wat aantoont dat de GABA _A receptor ook sterk betrokken is bij de fysiologische effecten van alcohol en een effectief doelwit is voor het blokkeren van door ethanol geïnduceerde gedragsveranderingen.

De rol van de GABA- _B- receptor bij alcoholgebruik is ook onderzocht, en de GABA- _{B -receptoragonist baclofen is in} Frankrijk goedgekeurd als behandeling voor alcoholverslaving ^1. GABA- _B- receptoragonisten veroorzaken anticonvulsieve en anxiolytische effecten, en baclofen wordt gebruikt voor de behandeling van spasticiteit ^1. Baclofen vermindert de motivatie van knaagdieren om verslavende middelen zelf toe te dienen, waarschijnlijk vanwege het waargenomen effect op de vermindering van de door morfine, cocaïne en nicotine geïnduceerde dopamineafgifte in de nucleus accumbens ^1, waar dopamineafgifte leidt tot versterking van verslavend gedrag ^{4. Ondanks het vermogen van de GABA-} _B- agonist baclofen om alcoholverslaving te helpen behandelen ¹ , heeft baclofen echter verschillende bijwerkingen zoals sedatie en tolerantieontwikkeling, wat suggereert dat positieve allosterische modulatoren (PAM's) van de GABA- _B- receptor mogelijk onderzoek verdienen om een ​​geneesmiddel met een betere therapeutische index te vinden ¹.

Een nieuwe GABA- _B- PAM, ADX71441, veroorzaakte in proeven met knaagdieren een significante vermindering van de alcoholinname (tot 65% bij de hoogste dosis van 200 mg/kg) ^¹ . Het middel verminderde krachtig de motivatie om te drinken en alcoholzoekend gedrag¹ , wat suggereert dat het de ^door alcohol geïnduceerde dopaminerespons remt en daardoor de verslaving vermindert. ADX71441 veroorzaakte ook een significante vermindering van alcoholzoekend gedrag veroorzaakt door alcoholvoorspellende omgevingen en blootstelling aan stress, wat wijst op therapeutisch gebruik bij het voorkomen van terugval in alcoholverslaving, aangezien meer dan 50% van de patiënten binnen slechts 3 maanden terugvalt¹ ^{. Preklinische studies suggereren dat GABA-} _B -PAM 's superieur zijn wat betreft werkzaamheid ten opzichte van bijwerkingen. Dit rechtvaardigt verder onderzoek en testen om nieuwe geneesmiddelen te ontwikkelen voor de behandeling van alcoholverslaving¹ , waardoor het alcoholmisbruik ^, dat wereldwijd een enorme belasting vormt voor de gezondheid en het economisch welzijn, wordt teruggedrongen.

***

Referenties:  

1. Eric Augier, recente vooruitgang in het potentieel van positieve allosterische modulatoren van de GABA_B Receptor om alcoholgebruiksstoornis te behandelen, Alcohol en alcoholisme, Volume 56, Issue 2, maart 2021, pagina's 139–148, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Banerjee N. (2014). Neurotransmitters bij alcoholisme: een overzicht van neurobiologische en genetische studies. Indiaas tijdschrift voor menselijke genetica, 20(1), 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. Davies M. (2003). De rol van GABAA-receptoren bij het mediëren van de effecten van alcohol op het centrale zenuwstelsel. Tijdschrift voor psychiatrie & neurowetenschap: JPN, 28(4), 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. Beschikbaar op https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

***