Het brede scala aan potentiële therapeutische effecten van Selegiline

Selegiline is een onomkeerbare monoamineoxidase (MAO) B-remmer¹. Monoamine-neurotransmitters, zoals serotonine, dopamine en noradrenaline, zijn derivaten van aminozuren². Het enzym monoamineoxidase A (MAO A) oxideert (afbreekt) voornamelijk serotonine en noradrenaline in de hersenen, terwijl monoamineoxidase B (MAO B) voornamelijk fenylethylamine, methylhistamine en tryptamine oxideert³. MAO A en B breken beide dopamine en tyramine af³. Het remmen van MAO's verhoogt de hoeveelheden monoamine-neurotransmitters in de hersenen door hun afbraak te voorkomen³. MAO-remmers (MAO-remmers) kunnen bij lage doses selectief zijn voor de A- of B-variant van het enzym, maar hebben de neiging om bij hogere doses de selectiviteit voor een specifieke MAO te verliezen³. Bovendien kunnen MAO-remmers reversibel of irreversibel aan MAO binden om de werking van het enzym te remmen⁴, waarbij de laatste de neiging heeft krachtiger te zijn.

Het gebruik van MAO-remmers is in de loop van de tijd afgenomen als gevolg van de ontwikkeling van geneesmiddelen die zich selectief op verschillende neurotransmitters richten, aangezien MAO-remmers meer tyramine kunnen veroorzaken door remming van de afbraak ervan, en een door tyramine geïnduceerde hypertensieve crisis kan optreden⁵. Vanwege dit risico moet het dieet van een patiënt nauwlettend worden gecontroleerd op tyraminerijk voedsel, wat onhandig is, en veel geneesmiddelinteracties kunnen optreden wanneer een MAO-remmer wordt gebruikt met een ander geneesmiddel dat de neurotransmitterniveaus beïnvloedt die potentieel gevaarlijk kunnen zijn, zoals in gevallen van zeer hoog serotonine- of serotoninesyndroom⁶.

Selegiline is een oude ontdekking en werd voor het eerst gesynthetiseerd in 1962¹. Het richt zich selectief op MAO B bij lage doses en lijkt ook de tyramineniveaus niet gevaarlijk te verhogen, waardoor: hypertensie bij gelijktijdige inname met tyraminerijk voedsel; in plaats daarvan verlaagt het over het algemeen de bloeddruk¹. Bovendien is het niet levertoxisch en lijkt het de levensverwachting te verhogen in Parkinson (PD) patiënten¹. In een onderzoek vertraagde het de behoefte aan levodopa bij PD met ongeveer 9 maanden in vergelijking met antioxidant tocoferol, waarschijnlijk als gevolg van dopamine-verhogende effecten van het medicijn zoals waargenomen in de postmortale hersenen van selegiline-patiënten met verhoogde dopaminegehalten.¹. Bovendien vermindert selegiline zelf oxidatieve stress en werkt het als een neuroprotectant met neurotrofe en anti-apoptotische activiteit¹.

Selegiline verbetert ook motorische functies, geheugenfuncties en intelligentie bij PD-patiënten⁷. Bij kinderen met aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD) verminderde selegiline de ADHD-symptomen door het gedrag, de aandacht en het leren van nieuwe informatie te verbeteren zonder opgemerkte bijwerkingen⁸. Bij adolescenten met een depressie wordt een significante vermindering van depressieve symptomen gezien bij transdermale toediening van selegiline⁹. Wanneer gebruikt voor de behandeling van depressieve stoornis (MDD), in plaats van seksuele bijwerkingen te veroorzaken, zoals moderne serotonine-blootstelling-verhogende antidepressiva¹⁰selegiline had een positief effect en verhoogde scores op de meeste seksuele functietesten¹¹ waarschijnlijk vanwege de dopaminerge effecten.

MAO-B-remmers zoals selegiline en rasagiline hebben de neiging om de progressie van neurodegeneratieve ziekten te vertragen¹en beide hebben meestal een vergelijkbare werkzaamheid bij de behandeling van PD¹². In een muizenmodel oefende selegiline echter antidepressieve effecten uit, in tegenstelling tot rasagiline, zelfs wanneer beide geneesmiddelen een dosis-matching hadden voor MAO-remming.¹³, wat zelfs niet-MAO-remmingsgerelateerde voordelen van selegiline suggereert. Selegiline verhoogde ook de synaptische plasticiteit in de mediale prefrontale cortex van muizen met nagebootste PD¹³, mogelijk vanwege het waargenomen positieve effect van het geneesmiddel op neurotrofe factoren zoals zenuwgroeifactor, van de hersenen afgeleide neurotrofe factor en van gliacellen afgeleide neurotrofe factor¹⁴. Ten slotte kan selegiline worden onderscheiden als een unieke MAO-remmer vanwege zijn interessante metabolieten, waaronder l-amfetamine-achtig en l-methamfetamine.¹⁵, die kunnen bijdragen aan de unieke effecten van selegiline. Ondanks deze metabolieten is er gesuggereerd gebruik voor de behandeling van misbruik van psychostimulantia en stoppen met roken, aangezien wordt aangenomen dat selegiline een laag potentieel voor misbruik heeft in een klinische setting¹⁵.

***

Referenties:  

1. Tábi, T., Vécsei, L., Youdim, MB, Riederer, P., & Szökő, É. (2020). Selegiline: een molecuul met innovatief potentieel. Journal of neurale transmissie (Wenen, Oostenrijk : 1996), 127(5), 831-842. https://doi.org/10.1007/s00702-019-02082-0 

2. Science Direct 2021. Monoamine. Online verkrijgbaar bij https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/monoamine  

3. Sub Laban T, Saadabadi A. Monoamineoxidaseremmers (MAOI) [Bijgewerkt op 2020 aug. 22]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 jan-. Beschikbaar van: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539848/ 

4. Rudorfer MV. Monoamineoxidaseremmers: omkeerbaar en onomkeerbaar. Psychofarmaceu Bull. 1992;28(1):45-57. PMID: 1609042. Online beschikbaar op https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1609042/  

5. Sathyanarayana Rao, TS, & Yeragani, VK (2009). Hypertensieve crisis en kaas. Indiaas tijdschrift voor psychiatrie, 51(1), 65-66. https://doi.org/10.4103/0019-5545.44910 

6. Science Direct 2021. Monoamineoxidaseremmer. Online verkrijgbaar bij https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/monoamine-oxidase-inhibitor  

7. Dixit SN, Behari M, Ahuja GK. Effect van selegiline op cognitieve functies bij de ziekte van Parkinson. J Assoc Artsen India. 1999 aug;47(8):784-6. PMID: 10778622. Online beschikbaar op: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10778622/  

8. Rubinstein S, Malone MA, Roberts W, Logan WJ. Placebo-gecontroleerd onderzoek naar de effecten van selegiline bij kinderen met een aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit. J Kind Adolescent Psychofarmacol. 2006 aug;16(4):404-15. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2006.16.404  PMID: 16958566.  

9. DelBello, MP, Hochadel, TJ, Portland, KB, Azzaro, AJ, Katic, A., Khan, A., & Emslie, G. (2014). Een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek naar het transdermale systeem van selegiline bij depressieve adolescenten. Tijdschrift voor psychofarmacologie voor kinderen en adolescenten, 24(6), 311-317. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2013.0138 

10. Jing, E., & Straw-Wilson, K. (2016). Seksuele disfunctie bij selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) en mogelijke oplossingen: een verhalend literatuuronderzoek. De psychiater in de geestelijke gezondheidszorg, 6(4), 191-196. DOI: https://doi.org/10.9740/mhc.2016.07.191 

11. Clayton AH, Campbell BJ, Favit A, Yang Y, Moonsammy G, Piontek CM, Amsterdam JD. Symptomen van seksuele disfunctie bij patiënten die worden behandeld voor depressieve stoornis: een meta-analyse waarin het transdermale systeem van selegiline en placebo worden vergeleken met behulp van een door de patiënt beoordeelde schaal. J Clin Psychiatrie. 2007 december;68(12):1860-6. DOI: https://doi.org/10.4088/jcp.v68n1205 . PMID: 18162016. 

12. Peretz, C., Segev, H., Rozani, V., Gurevich, T., El-Ad, B., Tsamir, J., & Giladi, N. (2016). Vergelijking van Selegiline- en Rasagiline-therapieën bij de ziekte van Parkinson: een real-life studie. Klinische neurofarmacologie, 39(5), 227-231. DOI: https://doi.org/10.1097/WNF.0000000000000167  

13. Okano M., Takahata K., Sugimoto J en Muraoka S. 2019. Selegiline herstelt synaptische plasticiteit in de mediale prefrontale cortex en verbetert overeenkomstig depressie-achtig gedrag in een muismodel van de ziekte van Parkinson. Voorkant. Gedraag je. Neurosci., 02 augustus 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fnbeh.2019.00176  

14. Mizuta I, Ohta M, Ohta K, Nishimura M, Mizuta E, Hayashi K, Kuno S. Selegiline en desmethylselegiline stimuleren NGF-, BDNF- en GDNF-synthese in gekweekte muizenastrocyten. Biochem Biophys Res Commun. 2000 dec 29;279(3):751-5. doei: https://doi.org/10.1006/bbrc.2000 . 4037. PMID: 11162424. 

15. Yasar, S., Gaál, J., Panlilio, LV, Justinova, Z., Molnár, SV, Redhi, GH, & Schindler, CW (2006). Een vergelijking van het zoekgedrag naar drugs onderhouden door D-amfetamine, L-deprenyl (selegiline) en D-deprenyl volgens een tweede-ordeschema bij doodshoofdaapjes. Psychopharmacology, 183(4), 413-421. https://doi.org/10.1007/s00213-005-0200-7 

***