Wetenschappers hebben een veilige en niet-verslavende synthetische bifunctionele stof ontdekt drug voor het verlichten van pijn
Opioïden bieden de meest effectieve pijnverlichting. Het gebruik van opioïden heeft echter een crisispunt bereikt en wordt in veel landen een enorme last voor de volksgezondheid, vooral in de VS, Canada en het Verenigd Koninkrijk. De 'opioïdencrisis' begon in de jaren negentig toen artsen opioïdenbasis begonnen voor te schrijven pijn verlichters zoals hydrocodon, oxycodon, morfine, fentanyl en verschillende andere in een hoger tempo. Als gevolg hiervan bevindt het voorgeschreven aantal opioïden zich momenteel op piekniveaus, wat leidt tot een hoge consumptie, overdosering en stoornissen in het misbruik van opioïden. Overdosis drugs is de belangrijkste doodsoorzaak bij jongere mensen die verder ziektevrij zijn. Deze medicijnen zijn zeer verslavend omdat ze gepaard gaan met gevoelens van euforie. De meest voorkomende opioïde medicijnen op recept, zoals fentanyl en oxycodon, veroorzaken ook veel ongewenste bijwerkingen.
Wetenschappers hebben gezocht naar een alternatief pijnstilling drug die net zo effectief zouden zijn als opioïden bij het verlichten pijn maar minus onnodige gevaarlijke bijwerkingen en risico op verslaving. De centrale uitdaging bij het vinden van een alternatief is dat opioïden werken door zich te binden aan een groep receptoren in de hersenen die tegelijkertijd pijn blokkeren en ook gevoelens van genot opwekken die verslaving veroorzaken. In een studie gepubliceerd in Science Translational Medicine, wetenschappers uit de VS en Japan wilden een chemische verbinding ontwikkelen die zich op twee doelen zal richten, namelijk twee specifieke opioïdereceptoren in de hersenen. Het eerste doelwit is de ‘mu’-opioïdereceptor (MOP) waaraan traditionele medicijnen zich binden, waardoor opioïden zo effectief zijn bij het verlichten van pijn. Het tweede doelwit is de nociceptiereceptor (NOP), die verslavings- en misbruikgerelateerde bijwerkingen van opioïden die zich op MOP richten, blokkeert. Alle bekende opioïde geneesmiddelen op recept werken alleen op de eerste doel-MOP en zijn daarom verslavend en vertonen een reeks bijwerkingen. Als een medicijn tegelijkertijd op beide doelen kan werken, zou dat het probleem oplossen. Het team ontdekte een nieuwe chemische verbinding AT-121, die de vereiste dubbele therapeutische werking vertoont, in een diermodel van niet-menselijke primaten of resusapen (Macaca mulatta). Het onderzoek werd uitgevoerd bij 15 volwassen mannelijke en vrouwelijke resusapen. AT-121 onderdrukt verslavende effecten terwijl het een morfine-achtig analgetisch effect produceert voor de behandeling van pijn. Het effect is vergelijkbaar met wat de verbinding buprenorfine doet voor heroïne. Een lager risico op verslaving werd vastgesteld door een eenvoudig experiment waarbij de apen toegang kregen tot zelftoediening van AT-121 door op een knop te drukken, en ze kozen ervoor om dit niet te doen. Dit stond in schril contrast met oxycodon, een conventioneel opioïde medicijn, dat dieren bleven toedienen totdat ze moesten worden behoed voor een overdosis. In dit kortetermijnexperiment vertoonden apen geen tekenen van verslaving.
Farmaceutisch gezien is AT-121 een uitgebalanceerde combinatie van twee geneesmiddelen in een enkel molecuul en wordt daarom een bifunctioneel geneesmiddel genoemd. AT-121 vertoonde een vergelijkbaar niveau van effectieve pijnstilling als morfine, maar in een dosering die honderdvoudig lager was dan die van morfine. Dit is een cruciale ontdekking, aangezien dit geneesmiddel pijn kon verlichten zonder risico op verslaving en minus de schadelijke bijwerkingen die vaak worden gezien bij een overdosis opioïden, zoals jeuk en dodelijke effecten op de luchtwegen.
De huidige studie werd uitgevoerd in een primatenmodel (apen) - een nauw verwante soort aan de mens - waardoor deze studie veelbelovender is met een grotere kans op vergelijkbare resultaten bij mensen. Daarom is een verbinding zoals AT-121 een potentieel levensvatbaar opioïde alternatief. Wetenschappers proberen preklinische proeven uit te voeren om de veiligheid van AT-121 te garanderen voordat ze het bij mensen evalueren. Het medicijn moet ook worden getest op 'off-target-activiteit', dwz elke mogelijke interactie die het maakt met andere gebieden in de hersenen of zelfs buiten de hersenen. Dit zal helpen om eventuele andere waarschijnlijke bijwerkingen te bepalen. Het medicijn is veelbelovend als een veilig alternatief medicijn voor de behandeling van pijn. Als het met succes op mensen wordt getest, kan het helpen om de medische last te verlichten door een enorme impact op mensenlevens te hebben.
***
Bron (nen)
DingH et al. 2018. Een bifunctionele nociceptine- en mu-opioïde-receptoragonist is analgetisch zonder opioïde-bijwerkingen bij niet-menselijke primaten. Science Translational Medicine. 10 (456).
https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aar3483
***
