BX795 is een nieuw ontwikkelde breedspectrum antivirale medicijnkandidaat die infecties kan behandelen van het Herpes Simplex Virus-1 en mogelijk van andere virussen bij zowel nieuwe patiënten als bij patiënten met resistentie tegen beschikbare medicijnen..
De traditionele therapeutische benadering in de geneeskunde heeft altijd het 'one-bug-one-drug'-paradigma gevolgd waarin een medicijn (of medicijnen) zich slechts op één bepaald ziekteverwekkend organisme in het lichaam richt. Onderzoekers proberen de alternatieve benadering van één te adopteren drug die zich op meerdere bugs zou kunnen richten - breed spectrum geneesmiddelen die zich kunnen richten op meerdere ziekteverwekkende organismen. Er zijn tegenwoordig veel breedspectrumantibiotica beschikbaar die werken tegen een breed scala aan ziekteverwekkende bacteriën en schimmels. Dergelijke breedspectrumantibiotica zijn krachtige en flexibele geneesmiddelen die niet alleen kunnen worden gebruikt tegen een grote verscheidenheid aan bacteriën, maar ook kunnen worden gebruikt om die bacteriële infecties te behandelen waarvan de veroorzakende bacterie nog moet worden geïdentificeerd. Het meest voorkomende breedspectrumantibioticum is Ampicilline, dat verschillende bacteriestammen kan aanvallen.
Net als bij antibiotica, breedspectrum antivirale middelen zal een strategie hebben om zich op verschillende soorten virussen te richten. Om deze benadering voor antivirale middelen toe te passen, moeten onderzoekers verschillende kenmerken van de gastheer identificeren waar virussen gedurende hun levenscyclus 'afhankelijk van zijn'. Virussen verschillen grondig van bacteriën en aangezien virussen onze cellulaire machinerie kapen, is het moeilijker om de virale groei te verstoren zonder verstoring van de menselijke celfunctie. Maar aangezien verschillende virussen profiteren van dezelfde gastheerfunctie, kan een breed-spectrum antiviraal medicijn het virus de toegang tot de gastheerfunctie 'beroven', waardoor het virus wordt gedood, ongeacht welk virus het is. Veel antivirale middelen hebben in de loop der jaren gefaald omdat virussen anders zijn dan bacteriën omdat ze veel sneller muteren. Een antiviraal medicijn dat na jaren van arbeid wordt ontwikkeld, heeft over het algemeen een zeer beperkte houdbaarheid en dergelijke antivirale middelen hebben om te beginnen een beperkte reikwijdte omdat ze slechts een bepaald virus. Anno 2018 zijn er nog steeds geen medicijnen beschikbaar voor veel virussen, bijvoorbeeld Ebola. Een sterk, veilig en levensvatbaar antiviraal middel met een breed spectrum kan zich richten op een gastheermechanisme en een verscheidenheid aan virussen doden.
Volgens de WHO zijn naar schatting 3.7 miljard mensen onder de 50 jaar wereldwijd besmet met herpes simplex virus 1 (HSV-1). HSV-1 is een veel voorkomende besmettelijke virale infectie die een leven lang aanhoudt, zelfs als het wordt opgelopen tijdens de kindertijd of adolescentie. Dit virus infecteert voornamelijk mond en ogen, maar soms ook genitaliën. Zoals de meeste virale infecties verspreidt het zich gemakkelijk en het is een grote uitdaging om het te voorkomen. Een handvol behandelingsgeneesmiddelen die beschikbaar zijn voor deze infecties zijn grotendeels succesvol, maar het virus is opgedoken met resistente stammen, vooral na langdurig gebruik, aangezien de meeste van deze geneesmiddelen een gemeenschappelijke therapeutische benadering volgen.
Nieuwe therapie voor HSV-1-infectie
Infectie in het oog kan tijdelijk worden geëlimineerd met behulp van beschikbare antivirale geneesmiddelen, maar ontsteking in het hoornvlies - de buitenste laag van de oogbol - blijkt voor onbepaalde tijd aan te houden, wat leidt tot andere aandoeningen zoals glaucoom en blindheid door overmatig gebruik van steroïde medicatie. De huidige medicijnen op de markt, nucleoside-analogen genaamd, voorkomen dat het virus een eiwit produceert dat cruciaal is voor de replicatie en groei van het virus. Geneesmiddelresistentie is echter een belangrijk aspect en patiënten die resistentie ontwikkelen tegen deze analogen hebben zeer beperkte mogelijkheden om HSV-1-infectie te behandelen. In een recente studie gepubliceerd in Science Translational Medicine, hebben onderzoekers een klein medicijnmolecuul geïdentificeerd dat HSV-1-infectie in de cellen van het hoornvlies opruimt door heel anders te werken dan beschikbare medicijnen, waardoor het een veelbelovend alternatief medicijn tegen HSV-1 is.
Het kleine medicijnmolecuul – genaamd BX795 – verwijdert infectie in menselijke hoornvliescellen (gekweekt in het laboratorium) en ook hoornvliezen van geïnfecteerde muizen. BX795 volgt een nieuwe manier waarop het inwerkt op de gastheercellen om de virale infectie op te ruimen. Dit molecuul is een bekende remmer van een enzym TBK1 dat betrokken is bij immuniteit in de gastheer, of meer specifiek bij aangeboren immuniteit en neuro-inflammatie. Eerder is vastgesteld dat een gedeeltelijke TBK1-deficiëntie leidt tot neuro-inflammatoire of neurodegeneratieve aandoeningen. In de huidige studie, toen dit enzym werd onderdrukt, bleek de virale infectie te groeien. Aan de andere kant werd echter gezien dat hogere concentraties van BX795 de HSV-1-infectie in cellen opruimden. BX795 werkt door zich te richten op de AKT-fosforyleringsroute in geïnfecteerde cellen, waardoor de virale eiwitsynthese wordt geblokkeerd. Van HSV-1 is bekend dat het de AKT-route activeert om de eiwitsynthese te manipuleren en virale binnenkomst en replicatie te ondersteunen. Over het algemeen waren lagere concentraties van dit molecuul vereist om de infectie te verwijderen in vergelijking met nucleoside-analogen. Er waren geen toxiciteit of andere effecten zichtbaar in niet-geïnfecteerde cellen. De auteurs stellen dat een actuele versie van de dosering in de onderzoeken werd gebruikt en ze zijn bezig met het formuleren van een vergelijkbare orale dosering.
Kan BX795 worden gebruikt om andere virale infecties aan te pakken?
De belangrijke vraag om over na te denken is of een vergelijkbare therapeutische benadering kan worden toegepast op andere kritieke virale infecties zoals HSV-2 (herpes simplex-virus 2) of zelfs HIV (humaan immunodeficiëntievirus). Aangezien de meeste virussen een gemeenschappelijk pad volgen om in een gastheercel te repliceren, en BX795 zich op dat pad richt, kan dit mogelijk een nieuw soort breedspectrum antiviraal middel zijn dat ook kan worden gebruikt om andere virale infecties te behandelen. Infecties met het humaan papillomavirus (HPV) zouden mogelijk op een vergelijkbare manier kunnen worden aangepakt door AKT-fosforylering in de gastheercellen te blokkeren, wat essentieel is voor de voortplanting van HPV.
Het vertalen van laboratoriumstudies van breedspectrummedicijnen naar dierproeven is cruciaal. Ons lichaam is ook gevuld met nuttige virussen (misschien biljoenen) die essentieel kunnen zijn voor onze gezondheid, waaronder enkele microbe-infecterende virussen en een breed-spectrum antiviraal middel dat deze goede virussen ook zou kunnen beroven. Desalniettemin zijn alternatieve antivirale middelen met een breed spectrum nodig, aangezien resistentie tegen geneesmiddelen een wereldwijd probleem aan het worden is en voor veel virussen geen geneesmiddelen beschikbaar zijn. Deze ontdekking ziet er veelbelovend uit voor zowel nieuwe patiënten als voor patiënten die resistentie hebben ontwikkeld tegen beschikbare medicijnen. Verder onderzoek kan het nauwkeurige potentieel van dit nieuwe medicijnmolecuul vaststellen.
***
Bron (nen)
Jaishankar et al. 2018. Een off-target effect van BX795 blokkeert herpes simplex-virus type 1-infectie van het oog. Science Translational Medicine. 10 (428). https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aan5861
***
Reacties zijn gesloten.