Thapsigargin (TG): een potentieel antikanker- en breedspectrumantiviraal middel dat effectief kan zijn tegen SARS-CoV-2

Het van planten afgeleide middel, Thapsigargin (TG) wordt al heel lang in de traditionele geneeskunde gebruikt. TG heeft beloften getoond als een potentieel geneesmiddel tegen kanker vanwege zijn biologische eigenschap om de sarcoplasmatisch/endoplasmatisch reticulum Ca2+ ATPase (SERCA)-pomp te remmen die nodig is om cellen levensvatbaar te maken. De prodrug heeft fase 1 van de klinische proef voltooid. Volgens een laatste onderzoeksrapport heeft TG in preklinische onderzoeken breedspectrum antivirale eigenschappen aangetoond tegen een reeks menselijke virussen. De resultaten suggereren dat TG kan worden gebruikt als remmer tegen SARS-CoV-2, het nieuwe coronavirus dat verantwoordelijk is voor COVID-19.  

Thapsigargin (TG), een plantaardig middel van het gewone onkruid Thapsia garganica (Apiaceae) dat inheems is in de Middellandse Zee. De plant is zeer giftig voor runderen en schapen en wordt daarom 'dodelijke wortel' genoemd. De harsen die van deze plant zijn afgeleid, worden al eeuwenlang in de traditionele geneeskunde gebruikt voor verschillende aandoeningen.  

De cytotoxische eigenschap van thapsigargin is te danken aan het vermogen om de sarcoplasmatische/endoplasmatische reticulum Ca2+ ATPase (SERCA)-pomp te remmen, waardoor de cellen niet-levensvatbaar worden. Dit maakte TG een potentiële kandidaat voor kankerbestrijding ⁽¹⁾ . Het prodrug Mipsagargin heeft fase 1 van de klinische proef afgerond, maar er zijn nog geen resultaten gepubliceerd ⁽²⁾.

Bij niet-cytotoxische concentraties blijkt thapsigargin antivirale eigenschappen te bezitten tegen het influenza A-virus in diermodellen ⁽³⁾ . Verder onderzoek heeft aangetoond dat TG zeer effectief is tegen het respiratoir syncytiaal virus (RSV), het verkoudheidscoronavirus OC43, SARS-CoV-2 en het influenza A-virus in primaire menselijke cellen, waardoor thapsigargin een potentieel breedspectrum antiviraal middel is voor de behandeling van virale ziekten bij mensen ⁽⁴⁾ . Deze ontwikkeling biedt een nieuw strategisch instrument om COVID-19, veroorzaakt door het SARS-CoV-2-virus, aan te pakken en is zeer belangrijk gezien de moeilijke situatie die de pandemie met zich meebrengt ^(4,5) . Het moet echter verplichte klinische proeven ondergaan om te voldoen aan de vereiste veiligheids- en werkzaamheidsnormen, voordat het kan worden overwogen voor gebruik bij de behandeling van met COVID-19 geïnfecteerde patiënten.

Eerder had BX795 potentie getoond als een breedspectrum antiviraal middel voor gebruik bij mensen ⁽⁶⁾ . BX795 werkt door de fosforylering van proteïnekinase B (AKT) en de daaropvolgende hyperfosforylering van 4EBP1 te remmen. Het heeft antivirale eigenschappen getoond tegen het herpes simplexvirus (HSV) en er is ook aangetoond dat het ontstekingsreacties onderdrukt ⁽⁷⁾ . Er lijken echter geen klinische studies gaande te zijn om dit middel verder te ontwikkelen. Meer recentelijk heeft nog een ander middel, diABZI (een STING-agonist), antivirale eigenschappen getoond tegen coronavirusinfectie ⁽⁸⁾.

Deze moleculen bieden veelbelovende mogelijkheden als breedwerkende antivirale middelen bij de behandeling van COVID-19 . Elk van deze stoffen moet echter eerst de vereiste klinische proeven ondergaan om de veiligheid en werkzaamheid ervan aan te tonen voordat ze als geneesmiddel voor menselijk gebruik kunnen worden goedgekeurd.

***

Referenties:  

1. Jaskulska A., Janecka AE. en Gach-Janczak K., 2020. Thapsigargin - van traditionele geneeskunde tot medicijn tegen kanker. Int. J. Mol. wetenschap 2021, 22(1), 4; Gepubliceerd: 22 december 2020. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22010004 

2. ClinicalTrials.gov 2015. Dosis-escalatie fase 1-onderzoek van G-202 (Mipsagargin) bij patiënten met geavanceerde solide tumoren. ClinicalTrials.gov-identificatiecode: NCT01056029. Beschikbaar op https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01056029 Betreden op 03 februari 2021.  

3. Goulding LV., Yang J., et al 2020. Thapsigargin op niet-cytotoxische niveaus induceert een krachtige antivirale respons van de gastheer die de replicatie van influenza A-virus blokkeert. Virussen 2020, 12(10), 1093; Gepubliceerd: 27 september 2020. DOI: https://doi.org/10.3390/v12101093 

4. Al-Beltagi S., Preda CA., 2021. Thapsigargin is een breedspectrumremmer van de belangrijkste menselijke respiratoire virussen: coronavirus, respiratoir syncytieel virus en influenza A-virus. Virussen 2021, 13(2), 234. Gepubliceerd: 3 februari 2021. DOI: https://doi.org/10.3390/v13020234 

5. Universiteit van Nottingham 2021. Nieuws - Wetenschappers ontdekken mogelijke antivirale behandeling voor Covid-19. Geplaatst op 03 februari 2021. Online beschikbaar op  https://www.nottingham.ac.uk/news/thapsigargin-covid-19 

6. Jaishankar et al. 2018. Een off-target effect van BX795 blokkeert herpes simplex-virus type 1-infectie van het oog. Wetenschap Translationele geneeskunde. 10(428). https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aan5861 

7. Yu t., Wang ZW., et al 2020. De kinaseremmer BX795 onderdrukt de ontstekingsreactie via meerdere kinasen. Biochemical Pharmacology Volume 174, april 2020, 113797. Gepubliceerd op 10 januari 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.113797 

8. Zhu Q., Zhang Y., 2021. Remming van coronavirusinfectie door een synthetische STING-agonist in het primaire menselijke luchtwegsysteem. Antiviral Research Volume 187, maart 2021, 105015. Gepubliceerd op 12 januari 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2021.105015 

***