Nieuwe stammen van SARS-CoV-2 (het virus dat verantwoordelijk is voor COVID-19): zou de aanpak van 'neutraliserende antilichamen' een antwoord kunnen zijn op snelle mutatie?

Sinds het begin van de pandemie zijn er verschillende nieuwe varianten van het virus opgedoken. Nieuwe varianten werden al in februari 2020 gemeld. De huidige variant die het Verenigd Koninkrijk deze kerst heeft lamgelegd, zou 70% besmettelijker zijn. Zullen de verschillende vaccins die wereldwijd worden ontwikkeld, gezien de opkomende varianten, nog wel effectief genoeg zijn tegen de nieuwe varianten? De aanpak met neutraliserende antilichamen lijkt in dit huidige klimaat van onzekerheid een hoopvolle optie te bieden. Er worden momenteel acht neutraliserende antilichamen tegen SARS-CoV-2 klinisch getest, waaronder tests met 'antilichaamcocktails'. Deze cocktails zijn bedoeld om te voorkomen dat het virus resistentie ontwikkelt tegen een enkel neutraliserend antilichaam door spontane mutaties.

Het SARS-CoV-2- virus, verantwoordelijk voor de COVID-19 -pandemie, behoort tot het geslacht Betacoronavirus binnen de familie Coronaviridae . Dit virus heeft een positief-sense RNA-genoom, wat betekent dat het enkelstrengs RNA fungeert als boodschapper-RNA en direct wordt vertaald in virale eiwitten in de gastheer. Het genoom van SARS-CoV-2 codeert voor vier structurele eiwitten {spike (S), envelop (E), membraan (M) en nucleocapside (N)} en 16 niet-structurele eiwitten. Terwijl de structurele eiwitten een rol spelen bij receptorherkenning op de gastheercel, membraanfusie en de daaropvolgende virale binnenkomst, spelen de niet-structurele eiwitten (NSP's) een cruciale rol in replicatieve functies zoals RNA-polymerisatie door het RNA-afhankelijke RNA-polymerase (RdRp, NSP12).

Het is belangrijk op te merken dat RNA- viruspolymerasen geen proofreading-nuclease-activiteit hebben, wat betekent dat er geen mechanisme beschikbaar is om fouten tijdens transcriptie of replicatie te controleren. Daarom vertonen virussen van deze familie extreem hoge variatie- of mutatiesnelheden. Dit drijft hun genoomvariabiliteit en evolutie aan, waardoor ze een extreem aanpassingsvermogen verkrijgen en het virus helpt de immuniteit van de gastheer te omzeilen en resistentie tegen vaccins te ontwikkelen ^(1,2,3) . Het is van oudsher de aard van RNA- virussen , waaronder coronavirussen, om voortdurend in een extreem hoog tempo mutaties in hun genoom te ondergaan vanwege de bovengenoemde redenen. Deze replicatiefouten, die het virus helpen de negatieve selectiedruk te overwinnen, leiden tot aanpassing van het virus . Op de lange termijn geldt: hoe hoger de foutenratio, hoe groter de aanpassing. COVID-19 is echter de eerste gedocumenteerde coronaviruspandemie in de geschiedenis. Het is de vijfde gedocumenteerde pandemie sinds de Spaanse griep van 1918; alle vier de eerdere gedocumenteerde pandemieën werden veroorzaakt door griepvirussen ( ⁴⁾.

Het lijkt erop dat menselijke coronavirussen de afgelopen 50 jaar mutaties hebben ontwikkeld en zich hebben aangepast. Er zijn sinds 1966, toen de eerste epidemische episode werd geregistreerd, verschillende epidemieën geweest. De eerste dodelijke epidemie van menselijke coronavirussen vond plaats in 2002 in de provincie Guangdong in China en werd veroorzaakt door de variant SARS-CoV, gevolgd door de epidemie van 2012 in Saoedi-Arabië door de variant MERS-CoV. De huidige episode, veroorzaakt door de SARS-CoV-2-variant, begon in december 2019 in Wuhan, China, en verspreidde zich vervolgens wereldwijd, waardoor de eerste coronaviruspandemie ontstond die leidde tot de COVID-19 -ziekte. Er zijn nu verschillende subvarianten verspreid over verschillende continenten. SARS-CoV-2 heeft ook intersoortelijke overdracht aangetoond tussen mensen en dieren en terug naar mensen ⁽⁵⁾.

De ontwikkeling van vaccins tegen het menselijke coronavirus begon na de epidemie van 2002. Verschillende vaccins tegen SARS-CoV en MERS-CoV werden ontwikkeld en ondergingen preklinische proeven, maar slechts weinig daarvan bereikten de fase van klinische proeven op mensen. Geen van deze vaccins kreeg echter goedkeuring van de FDA ⁽⁶⁾ . Deze inspanningen kwamen goed van pas bij de ontwikkeling van vaccins tegen SARS-CoV-2 door gebruik te maken van bestaande preklinische gegevens, waaronder gegevens met betrekking tot het vaccinontwerp die werden verzameld tijdens de ontwikkeling van kandidaat-vaccins voor SARS-CoV en MERS-CoV ⁽⁷⁾ . Op dit moment bevinden verschillende vaccins tegen SARS-CoV-2 zich in een zeer vergevorderd stadium; enkele zijn al goedgekeurd als noodtoelating (EUA). Ongeveer een half miljoen mensen met een hoog risico in het Verenigd Koninkrijk hebben al het mRNA-vaccin van Pfizer ontvangen . En nu, rond Kerstmis, is er een nieuw, zeer besmettelijk virus (of subvirus) van SARS-CoV-2 opgedoken in het Verenigd Koninkrijk. Deze variant, tijdelijk VUI-202012/01 of B117 genoemd, heeft 17 mutaties, waaronder één in het spike-eiwit. Dat het virus besmettelijker is, betekent niet per se dat het gevaarlijker is geworden voor de mens. Natuurlijk rijst de vraag of deze vaccins nog steeds effectief genoeg zullen zijn tegen de nieuwe varianten. Er wordt beweerd dat een enkele mutatie in het spike-eiwit vaccins (die zich richten op het spike-gebied) niet onwerkzaam zou moeten maken, maar naarmate de mutaties zich in de loop der tijd ophopen, moeten vaccins mogelijk worden bijgesteld om rekening te houden met antigene drift ^(8,9).

Antilichaambenadering: hernieuwde nadruk op neutraliserende antilichamen kan noodzakelijk zijn 

Tegen deze achtergrond wint de 'antilichaambenadering' (waarbij 'neutraliserende antilichamen tegen het SARS-CoV-2- virus ' en 'therapeutische antilichamen tegen COVID-19- gerelateerde hyperinflammatie' worden ingezet) aan betekenis. Neutraliserende antilichamen tegen het SARS-CoV-2- virus en zijn varianten kunnen dienen als een direct inzetbaar instrument voor passieve immuniteit.

Neutraliserende antilichamen richten zich rechtstreeks op de virussen in de gastheer en kunnen snelle bescherming bieden, met name tegen nieuw ontstane varianten. Deze aanpak heeft nog niet veel vooruitgang geboekt, maar heeft de potentie om het probleem van antigene drift en mogelijke vaccinmismatch aan te pakken dat wordt veroorzaakt door het snel muterende en evoluerende SARS-CoV-2- virus . Op 28 juli 2020 werden acht neutraliserende antilichamen tegen het SARS-CoV-2- virus (namelijk LY-CoV555, JS016, REGN-COV2, TY027, BRII-196, BRII-198, CT-P59 en SCTA01) klinisch geëvalueerd. Van deze neutraliserende antilichamen is LY-CoV555 een monoklonaal antilichaam (mAb) . VIR-7831, LY-CoV016, BGB-DXP593, REGN-COV2 en CT-P59 zijn andere monoklonale antilichamen die als neutraliserende antilichamen worden getest. Antilichaamcocktails kunnen elke mogelijke resistentie tegen een enkel neutraliserend antilichaam overwinnen. Daarom worden cocktails zoals REGN-COV2, AZD7442 en COVI-SHIELD ook klinisch getest. Stammen kunnen echter geleidelijk ook resistentie tegen cocktails ontwikkelen. Bovendien bestaat er een risico op antilichaam-afhankelijke versterking (ADE) doordat antilichamen zich alleen aan het virus binden en het niet kunnen neutraliseren, waardoor de ziekteprogressie verergert ^(10,11) . Een continuüm van innovatief onderzoek is nodig om deze problemen aan te pakken.

*** 

Gerelateerd artikel: COVID-19: Proeven met 'neutraliserende antilichamen' van start gegaan in het Verenigd Koninkrijk

***

Referenties: 

1. Elena S en Sanjuán R., 2005. Adaptieve waarde van hoge mutatiesnelheden van RNA Virussen: Oorzaken van gevolgen scheiden. ASM Journal of Virologie. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.79.18.11555-11558.2005   

2. Bębenek A., en Ziuzia-Graczyk I., 2018. Betrouwbaarheid van DNA-replicatie - een kwestie van proeflezen. Huidige genetica. 2018; 64 (5): 985-996. DOI: https://doi.org/10.1007/s00294-018-0820-1  

3. Pachetti M., Marini B., et al., 2020. Opkomende hotspots voor SARS-CoV-2-mutaties omvatten een nieuwe RNA-afhankelijke RNA-polymerasevariant. Journal of Translational Medicine volume 18, artikelnummer: 179 (2020). Gepubliceerd: 22 april 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6 

4. Liu Y., Kuo R. en Shih H., 2020. COVID-19: de eerste gedocumenteerde pandemie van het coronavirus in de geschiedenis. Biomedisch tijdschrift. Volume 43, uitgave 4, augustus 2020, pagina's 328-333. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.04.007  

5. Munnink B., Sikkema R., et al., 2020. Overdracht van SARS-CoV-2 op nertsenfokkerijen tussen mensen en nertsen en terug naar mensen. Wetenschap 10 nov 2020: eabe5901. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abe5901  

6. Li Y., Chi W., et al., 2020. Ontwikkeling van het coronavirusvaccin: van SARS en MERS tot COVID-19. Journal of Biomedical Science volume 27, Artikelnummer: 104 (2020). Gepubliceerd: 20 december 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-020-00695-2  

7. Krammer F., 2020. SARS-CoV-2-vaccins in ontwikkeling. Natuur volume 586, pagina's 516-527(2020). Gepubliceerd: 23 september 2020. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3  

8. Koyama T., Weeraratne D., et al., 2020. Opkomst van driftvarianten die de ontwikkeling van het COVID-19-vaccin en de behandeling van antilichamen kunnen beïnvloeden. Pathogenen 2020, 9(5), 324; DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens9050324  

9. BMJ 2020. Nieuwsbriefing. Covid-19: Nieuwe coronavirusvariant is geïdentificeerd in het VK. Gepubliceerd 16 december 2020. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m4857  

10. Renn A., Fu Y., et al., 2020. Vruchtbare pijpleiding voor neutraliserende antilichamen geeft hoop om SARS-Cov-2 te verslaan. Trends in farmacologische wetenschappen. Volume 41, uitgave 11, november 2020, pagina's 815-829. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.07.004  

11. Tuccori M., Ferraro S., et al., 2020. Anti-SARS-CoV-2 neutraliserende monoklonale antilichamen: klinische pijplijn. mAbs Volume 12, 2020 – Issue 1. Online gepubliceerd: 15 december 2020. DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1854149 

***