Nieuwe stammen van SARS-CoV-2 (het virus dat verantwoordelijk is voor COVID-19): zou de aanpak van 'neutraliserende antilichamen' een antwoord kunnen zijn op snelle mutatie?

Verschillende nieuwe soorten van de virus zijn ontstaan ​​sinds het begin van de pandemie. Al in februari 2020 werden nieuwe varianten gemeld. De huidige variant die Groot-Brittannië deze kerst tot stilstand heeft gebracht, zou 70% besmettelijker zijn. Zullen verschillende vaccins die wereldwijd worden ontwikkeld, gezien de opkomende stammen, nog steeds effectief genoeg zijn tegen de nieuwe varianten? 'Neutraliserende antilichaam'-benadering gericht op de virus lijkt in dit huidige klimaat van onzekerheid een hoopvolle optie te bieden. De status is dat acht neutraliserende antilichamen tegen SARS-CoV-2 momenteel klinische proeven ondergaan, waaronder proeven met ‘antilichaamcocktails’ die gericht zijn op het overwinnen van de mogelijkheid van de virus het ontwikkelen van resistentie tegen een enkel neutraliserend antilichaam door spontane mutaties te accumuleren.

Het SARS-CoV-2 virus verantwoordelijk voor Covid-19 pandemie behoort tot het geslacht betacoronavirus in de coronaviridae-familie virussen. Deze virus heeft een RNA-genoom met positieve betekenis, wat betekent dat het enkelstrengs RNA fungeert als boodschapper-RNA terwijl het zich rechtstreeks vertaalt naar virale eiwitten in de gastheer. Het genoom van SARS-CoV-2 codeert voor vier structurele eiwitten {spike (S), envelop (E), membraan (M) en nucleocapside (N)} en 16 niet-structurele eiwitten. Terwijl de structurele eiwitten een rol spelen bij receptorherkenning op de gastheercel, membraanfusie en daaropvolgende virale toegang; de niet-structurele eiwitten (NSP's) spelen een cruciale rol in replicatieve functies zoals RNA-polymerisatie door het RNA-afhankelijke RNA-polymerase (RdRp, NSP12). 

Veelbetekenend: RNA virus polymerasen hebben geen proeflezende nuclease-activiteit, wat betekent dat er geen mechanisme beschikbaar is om te controleren op fouten tijdens transcriptie of replicatie. Daarom, virussen van deze familie vertonen extreem hoge variatie- of mutatiepercentages. Dit drijft de variabiliteit en evolutie van hun genoom aan, waardoor ze een extreem niveau van aanpassingsvermogen krijgen en de virus ontsnappen aan de immuniteit van de gastheer en het ontwikkelen van resistentie tegen de vaccins ^(1,2,3). Het is duidelijk dat dit altijd de aard van RNA is geweest virussen, inclusief coronavirussen die voortdurend in extreem hoog tempo mutaties in hun genoom ondergaan vanwege de hierboven genoemde redenen. Deze replicatiefouten die de virus negatieve selectiedruk overwinnen, leiden tot aanpassing van de virus. Op de lange termijn is het foutenpercentage groter en de aanpassing groter. Nog, Covid-19 is de eerste gedocumenteerde coronaviruspandemie in de geschiedenis. Het is de vijfde gedocumenteerde pandemie sinds de Spaanse griep van 1918; alle eerdere vier gedocumenteerde pandemieën werden veroorzaakt door griep virussen ⁽⁴⁾.  

Blijkbaar hebben menselijke coronavirussen de afgelopen vijftig jaar mutaties opgebouwd en zich aangepast. Sinds 50, toen de eerste epidemische episode werd geregistreerd, hebben zich verschillende epidemieën voorgedaan. De eerste dodelijke mens coronavirussen De epidemie vond plaats in 2002 in de provincie Guangdong, China, en werd veroorzaakt door de variant SARS-CoV gevolgd door 2012-epidemie in Saoedi-Arabië door de variant MERS-CoV. De huidige episode, veroorzaakt door de SARS-CoV-2-variant, begon in december 2019 in Wuhan, China, en verspreidde zich vervolgens over de hele wereld en werd de eerste pandemie van het coronavirus die leidde tot Covid-19 ziekte. Nu zijn er verschillende subvarianten verspreid over verschillende continenten. SARS-CoV-2 heeft ook overdracht tussen soorten tussen mens en dier en terug naar mensen aangetoond⁽⁵⁾.

De vaccinontwikkeling tegen de mens coronavirus begon na de epidemie van 2002. Er zijn verschillende vaccins tegen SARS-CoV en MERS-CoV ontwikkeld en die zijn preklinisch getest, maar slechts weinigen zijn bij mensen getest. Geen van hen kreeg echter goedkeuring van de FDA ⁽⁶⁾. Deze inspanningen kwamen van pas bij de ontwikkeling van vaccins tegen SARS-CoV-2 door gebruik te maken van bestaande preklinische gegevens, waaronder die met betrekking tot het ontwerp van een vaccin, uitgevoerd tijdens de ontwikkeling van vaccinkandidaten voor SARS-CoV en MERS-CoV ⁽⁷⁾. Op dit moment zijn er verschillende vaccins tegen SARS-CoV-2 in een zeer vergevorderd stadium; enkele zijn al goedgekeurd als EUA (Emergency Use Authorization). Ongeveer een half miljoen mensen met een hoog risico in het VK hebben al Pfizer's gekregen mRNA-vaccin. En hier komt het rapport van een nieuw opgedoken, zeer besmettelijke stam (of sub-stam) van SARS-CoV-2 in Groot-Brittannië deze kersttijd. Deze variant, tijdelijk VUI-202012/01 of B117 genoemd, heeft 17 mutaties, waaronder één in spike-eiwit. Besmettelijker betekent niet noodzakelijkerwijs dat de virus gevaarlijker geworden voor de mens. Je vraagt ​​je uiteraard af of deze vaccins ook tegen de nieuwe varianten nog voldoende effectief zullen zijn. Er wordt betoogd dat een enkele mutatie in de piek vaccins (‘spike region’ targeting’) vaccins niet ineffectief zou moeten maken, maar omdat de mutaties zich in de loop van de tijd ophopen, moeten vaccins mogelijk nauwkeurig worden afgestemd om antigene drift op te vangen. ^(8,9)

Antilichaambenadering: hernieuwde nadruk op neutraliserende antilichamen kan noodzakelijk zijn 

Het is tegen deze achtergrond dat de 'antilichaambenadering' (waarbij 'neutraliserende antilichamen tegen' SARS-CoV-2 virus' en 'therapeutische antilichamen tegen Covid-19-geassocieerde hyperinflammatie') wint aan betekenis. Neutraliserende antilichamen tegen SARS-CoV-2 virus en de varianten ervan kunnen dienen als een ‘klaar voor gebruik’ passief immuniteitsinstrument.  

Het neutraliserende antilichamen richten op de virussen direct in de host en kan snelle bescherming bieden, vooral tegen nieuw opduikende varianten. Deze route heeft nog niet veel vooruitgang laten zien, maar heeft het potentieel om het probleem van antigene drift en mogelijke vaccin-mismatch aan te pakken, veroorzaakt door de snel muterende en evoluerende SARS-CoV-2. virus. Per 28 juli 2020 acht neutraliserende antilichamen tegen SARS-CoV-2 virus (namelijk LY-CoV555, JS016, REGN-COV2, TY027, BRII-196, BRII-198, CT-P59 en SCTA01) ondergingen klinische evaluatie. Van deze neutraliserende antilichamen is LY-CoV555 monoklonaal antilichaam (mAb). VIR-7831, LY-CoV016, BGB-DXP593, REGN-COV2 en CT-P59 zijn andere monoklonale antilichamen die worden geprobeerd als neutraliserende antilichamen. Antilichaamcocktails kunnen elke mogelijke weerstand overwinnen die is ontwikkeld tegen een enkel neutraliserend antilichaam, en daarom ondergaan cocktails zoals REGN-COV2, AZD7442 en COVI-SHIELD ook klinische proeven. Soorten kunnen echter ook geleidelijk resistentie tegen cocktails ontwikkelen. Verder kan er een risico zijn op antilichaamafhankelijke versterking (ADE) als gevolg van: antilichamen die alleen binden aan de virus en zijn niet in staat deze te neutraliseren, waardoor de ziekteprogressie wordt verergerd ^(10,11). Een continuüm van innovatief onderzoekswerk is nodig om deze problemen aan te pakken. 

*** 

Gerelateerd artikel: COVID-19: proeven met 'neutraliserende antilichamen' beginnen in het VK

***

Referenties: 

1. Elena S en Sanjuán R., 2005. Adaptieve waarde van hoge mutatiesnelheden van RNA Virussen: Oorzaken van gevolgen scheiden. ASM Journal of Virologie. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.79.18.11555-11558.2005   

2. Bębenek A., en Ziuzia-Graczyk I., 2018. Betrouwbaarheid van DNA-replicatie - een kwestie van proeflezen. Huidige genetica. 2018; 64 (5): 985-996. DOI: https://doi.org/10.1007/s00294-018-0820-1  

3. Pachetti M., Marini B., et al., 2020. Opkomende hotspots voor SARS-CoV-2-mutaties omvatten een nieuwe RNA-afhankelijke RNA-polymerasevariant. Journal of Translational Medicine volume 18, artikelnummer: 179 (2020). Gepubliceerd: 22 april 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6 

4. Liu Y., Kuo R. en Shih H., 2020. COVID-19: de eerste gedocumenteerde pandemie van het coronavirus in de geschiedenis. Biomedisch tijdschrift. Volume 43, uitgave 4, augustus 2020, pagina's 328-333. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.04.007  

5. Munnink B., Sikkema R., et al., 2020. Overdracht van SARS-CoV-2 op nertsenfokkerijen tussen mensen en nertsen en terug naar mensen. Wetenschap 10 nov 2020: eabe5901. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abe5901  

6. Li Y., Chi W., et al., 2020. Ontwikkeling van het coronavirusvaccin: van SARS en MERS tot COVID-19. Journal of Biomedical Science volume 27, Artikelnummer: 104 (2020). Gepubliceerd: 20 december 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-020-00695-2  

7. Krammer F., 2020. SARS-CoV-2-vaccins in ontwikkeling. Natuur volume 586, pagina's 516-527(2020). Gepubliceerd: 23 september 2020. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3  

8. Koyama T., Weeraratne D., et al., 2020. Opkomst van driftvarianten die de ontwikkeling van het COVID-19-vaccin en de behandeling van antilichamen kunnen beïnvloeden. Pathogenen 2020, 9(5), 324; DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens9050324  

9. BMJ 2020. Nieuwsbriefing. Covid-19: Nieuwe coronavirusvariant is geïdentificeerd in het VK. Gepubliceerd 16 december 2020. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m4857  

10. Renn A., Fu Y., et al., 2020. Vruchtbare pijpleiding voor neutraliserende antilichamen geeft hoop om SARS-Cov-2 te verslaan. Trends in farmacologische wetenschappen. Volume 41, uitgave 11, november 2020, pagina's 815-829. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.07.004  

11. Tuccori M., Ferraro S., et al., 2020. Anti-SARS-CoV-2 neutraliserende monoklonale antilichamen: klinische pijplijn. mAbs Volume 12, 2020 – Issue 1. Online gepubliceerd: 15 december 2020. DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1854149 

***