Kunnen Molnupiravir van Merck en Paxlovid van Pfizer, de twee nieuwe antivirale geneesmiddelen tegen COVID-19, het einde van de pandemie bespoedigen?

Molnupiravir, 's werelds eerste orale medicijn (goedgekeurd door MHRA, VK) tegen COVID-19, samen met opkomende medicijnen zoals Paxlovid en aanhoudende vaccinatiedrang, hebben de hoop gewekt dat de COVID-19-pandemie spoedig zal eindigen en het leven weer normaal zal maken. molnupiravir (Lagevrio) is een breedspectrumgeneesmiddel dat vanwege het werkingsmechanisme effectief is tegen een groot aantal coronavirussen, waaronder VOC's (verontrustende varianten). De belangrijkste voordelen van deze orale geneesmiddelen zijn dat ze de kosten van intensive care van ziekenhuisopname verlagen (omdat ze oraal kunnen worden ingenomen in niet-hospitalisatieomgevingen), waardoor de belasting van het gezondheidszorgsysteem en de middelen wordt verminderd, de klinische progressie van de ziekte tot ernst wordt gestopt als tijdig worden genomen (binnen vijf dagen na het begin van de ziekte) en sterfgevallen voorkomen, en zijn effectief tegen een breed scala aan coronavirussen, waaronder VOC's. 

De COVID-19-pandemie heeft sinds maart 5 meer dan 2020 miljoen levens geëist, met meer dan 252 miljoen gevallen wereldwijd en een ongekende financiële en economische last.  

De introductie van noodtoelating van vaccins in combinatie met een enorme vaccinatiedrang heeft de mortaliteit aanzienlijk verminderd tot ongeveer 10% van wat werd waargenomen tijdens de pre-vaccinatieperiode. De pandemie lijkt echter nog lang niet aan het einde te zijn, zoals blijkt uit de gegevens in tabel I.  

Tabel I. Huidige status van sterfte versus aantal nieuwe COVID-19-gevallen in vergelijking met gevaccineerde populatie 

In feite lijken verschillende landen momenteel in de greep van de derde golf. COVID-19-gevallen in heel Europa beginnen recordniveaus te bereiken, waardoor de regio het epicentrum van de pandemie is geworden. In de afgelopen weken zagen Europa en Centraal-Azië een toename van respectievelijk 6% en 12% in het aantal COVID-19-gevallen. De afgelopen maand werd de regio geconfronteerd met een toename van meer dan 55% van het aantal nieuwe COVID-19-gevallen, goed voor 59% van alle gevallen wereldwijd en 48% van de gemelde sterfgevallen.¹ De situatie in Centraal- en Oost-Europese landen zoals Roemenië, Bulgarije, Oekraïne enz. is verder gecompliceerd vanwege de lage vaccinatiegraad in vergelijking met West-Europa.  

De situatie in de VS is verre van bevredigend. In China zijn er berichten in de media over het afschermen van Peking als voorzorgsmaatregel tegen uitbraken in verschillende provincies van het land. Ondanks het bereikte vaccinatieniveau, lijkt er, als deze huidige trends een indicatie zijn, geen enkele garantie dat de rest van de regio's van de wereld geen situatie zal zien die vergelijkbaar is met wat we momenteel in Europa en Centraal-Azië zien, in de nabije toekomst. 

Tegen deze achtergrond winnen de recente aankondigingen van de bemoedigende resultaten van klinische proeven voor de twee nieuwe antivirale pillen (Merck's Molnupiravir en Pfizer's Paxlovid) tegen COVID-19 en de daaropvolgende snelle goedkeuring van Molnupiravir in het VK aan belang als een nieuwe oraal beschikbare tweede lijn van bescherming (na vaccinatie) voor recent gediagnosticeerde gevallen tegen progressie van de ziektesymptomen, waardoor ziekenhuisopname of zelfs overlijden wordt voorkomen.  

Huidige benaderingen om met de pandemie om te gaan  

Coronavirussen vertonen opmerkelijk hoge foutenpercentages tijdens replicatie (vanwege een gebrek aan proeflezende nuclease-activiteit van hun polymerasen), die ongecorrigeerd blijven en zich ophopen om als bron van variatie te fungeren. Meer de transmissie, meer replicatiefouten en meer accumulerende mutaties in het genoom, wat leidt tot de evolutie van nieuwe varianten. Daarom zijn sociale beperkingen om de overdracht te beperken belangrijk voor het voorkomen van nieuwe gevallen en voor het voorkomen van de evolutie van nieuwe varianten. Vaccinatie is verreweg veelbelovend gebleken in het voorkomen van ziektesymptomen en de progressie naar ernst, waardoor ziekenhuisopname noodzakelijk is. In landen met hoge vaccinatiegraad, zoals het VK, zijn de sterftecijfers gedaald tot ongeveer 10% van wat werd waargenomen tijdens eerdere golven. Toch hebben een groot aantal mensen een ziekenhuisopname nodig.  

Voor milde tot ernstige gevallen zijn verschillende benaderingen geprobeerd. Matig ernstige gevallen vereisen zuurstofondersteuning, terwijl ernstige gevallen intubatie met intensieve zorg vereisen. Dexamethason blijkt het meest kosteneffectief te zijn in ernstige gevallen van ziekenhuisopname. Het antivirale middel remdesivir lijkt effectief maar kostbaar, en het is daarom onwaarschijnlijk dat het een kosteneffectieve behandeling voor COVID-19 is.².  

Tabel II. Classificatie van COVID-19-medicijnen op basis van werkingsmechanisme

Antivirale middelen voor COVID-19 vallen in drie groepen (zie punt nr. 1 in tabel II hierboven). De eerste groep bestaat uit geneesmiddelen zoals Umifenovir (momenteel gebruikt voor de behandeling van griep in Rusland en China) die het binnendringen van virussen in de menselijke cellen remmen, terwijl de tweede groep bestaat uit virale RNA-remmers zoals Remdesivir, Favipiravir en Molnupiravir die fungeren als competitieve nucleoside-analoog voor veroorzaken meerdere non-sense mutaties (RNA-mutagenese), waardoor de virale replicatie wordt verstoord. De derde groep bestaat uit virale proteaseremmers zoals lopinavir/ritonavir, PF-07321332 en PF-07304814, die het viraal protease-enzym blokkeren, waardoor virussen niet meer kunnen worden gemaakt, waardoor de virale belasting wordt verminderd.  

Ondanks verschillende eerdere afleveringen van griepepidemieën en twee recente uitbraken van coronavirus (uitbraak in China in 2003 toegeschreven aan SARS-CoV en MERS-uitbraak van 2012), had slechts één antiviraal middel (Remdesivir) het levenslicht gezien en zou van enige betekenis kunnen zijn. helpen bij de huidige pandemie, hoewel het oorspronkelijk is ontwikkeld om hepatitis C en ebola te behandelen. Remdesivir was nuttig bij de behandeling van COVID-19-patiënten met ernstige symptomen in ziekenhuisomgevingen, maar is zeer kostbaar en vormt daarom geen betaalbare, kosteneffectieve behandeling. 

De behoefte van het uur zijn medicijnen die de klinische progressie van de nieuwe gevallen van COVID-19 kunnen stoppen van geen symptomen naar mild tot matig of ernstig, waardoor de noodzaak van ziekenhuisopname wordt geminimaliseerd en COVID-XNUMX-gerelateerde sterfgevallen worden voorkomen.  

Molnupiravir en PF-07321332, de twee antivirale geneesmiddelen zijn veelbelovend in het stoppen van klinische progressie van asymptomatische of milde gevallen  

Coronavirussen gebruiken een RNA-afhankelijk RNA-polymerase (RdRp) voor de replicatie en transcriptie van hun RNA-genoom, waardoor RdRp een belangrijk doelwit is voor de antivirale geneesmiddelen tegen coronavirussen⁴.  

Molnupiravir, een remmer van viraal RNA-polymerase, een competitieve nucleoside-analoog in viraal RNA-afhankelijk RNA-polymerase, dat meerdere niet-sense mutaties veroorzaakt, induceert RNA-mutagenese. Het verhoogt de frequentie van virale RNA-mutaties en schaadt SARS-CoV-2-replicatie. Het remt virale replicatie door een mechanisme dat bekend staat als 'dodelijke mutagenese'. Molnupiravir verstoort de getrouwheid van SARS-CoV-2-genoomreplicatie en voorkomt virale verspreiding door foutaccumulatie te bevorderen in een proces dat 'foutcatastrofe' wordt genoemd ^4,5.  

Molnupiravir, ontwikkeld door Ridgeback therapeutics en MSD (Merck) als handelsnaam Lagevrio, is een prodrug van ß-D-N4-hydroxycytidine en het is aangetoond dat het de virale replicatie 100,000 keer verlaagt bij muizen die zijn ontworpen om menselijk longweefsel te hebben⁶. In het geval van fretten verminderde molnupiravir niet alleen de symptomen, maar leidde het ook tot nul virusoverdracht binnen 24 uur⁶. Molnupiravir werd goed verdragen zonder significante bijwerkingen in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde First-in-Human-studie die was opgezet om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van het geneesmiddel te evalueren, na orale toediening aan in totaal gezonde vrijwilligers. van 130 onderwerpen^7,8. In fase 2/3 klinische onderzoeken bleek Lagevrio effectief te zijn in het verminderen van het risico op ziekenhuisopname of overlijden voor risicovolle niet-gehospitaliseerde volwassenen met milde tot matige COVID-19 met 50%⁹. Lagevrio is dus 's werelds eerste goedgekeurde antivirale geneesmiddel dat oraal kan worden ingenomen in plaats van intraveneus. Dit is belangrijk omdat het kan worden toegediend in een niet-ziekenhuisomgeving, voordat COVID-19 tot een ernstig stadium is gevorderd. Het moet zo snel mogelijk worden ingenomen na een positieve COVID-19-test en binnen vijf dagen na het begin van de symptomen. Het kan echter niet worden beschouwd als een vervanging voor vaccinatie, daarom moet de vaccinatiecampagne worden voortgezet. 

Paxlovid (PF-07321332) daarentegen werkt door remming van het virale protease SARS-CoV-2-3CL-protease, een enzym dat het coronavirus moet repliceren. Het wordt alleen of in combinatie met een lage dosis ritonavir gebruikt.  

Ritonavir is een hiv-proteaseremmer en wordt vaak toegediend met andere proteaseremmers als onderdeel van een zeer actieve antiretrovirale therapie voor hiv, omdat het het levermetabolisme van het partnergeneesmiddel remt.  

Gebaseerd op een tussentijdse analyse van de fase 2/3 EPIC-HR (Evaluatie van proteaseremming voor COVID-19 bij patiënten met een hoog risico)¹⁰ gerandomiseerde, dubbelblinde studie van niet-gehospitaliseerde volwassen patiënten met COVID-19, die een hoog risico lopen om tot een ernstige ziekte over te gaan, toonde Paxlovid een vermindering van 89% van het risico op COVID-19-gerelateerde ziekenhuisopname of overlijden in vergelijking met placebo bij patiënten behandeld binnen drie dagen na het begin van de symptomen. De bijwerkingen geassocieerd met Paxlovid waren vergelijkbaar met die van placebo en zeer mild van intensiteit. 

Een ander voordeel van Paxlovid is dat het een krachtige antivirale in vitro activiteit vertoonde tegen circulerende zorgwekkende varianten (VOC's), evenals andere bekende coronavirussen. Paxlovid heeft dus het potentieel om te worden gebruikt als een therapie voor meerdere soorten coronavirusinfecties.  

Het zal niet lang meer duren voordat we de goedkeuring van Paxlovid zien, evenals een therapeutisch middel in de strijd tegen COVID-19. 

Terwijl Molnupiravir een nucleoside-analoog is die de virale RNA-replicatie verstoort, is Paxlovid een remmer van 3CL-protease, een enzym dat nodig is voor de replicatie van het coronavirus. 

De belangrijkste vragen die voor beide orale antivirale geneesmiddelen worden gesteld, zullen draaien rond hun effectiviteit, veiligheid, of ze al dan niet werken tegen bestaande en opkomende varianten, ontwikkeling van resistentie tegen deze medicijnen en hun toegankelijkheid voor armere landen.¹¹. Hoewel zowel Molnupiravir als Paxlovid het goed doen in de antwoorden op de eerste drie vragen, is het belangrijk om mensen te analyseren die niet op een van beide medicijnen reageren om virale resistentie uit te sluiten en ook om mensen met een zwak immuunsysteem te controleren die deze medicijnen krijgen toegediend. medicijnen voor de behandeling van COVID-19. Afgezien van virale resistentie, zal de toegankelijkheid van deze medicijnen voor derdewereldlanden een grote bedreiging vormen voor het terugdringen van de pandemie, aangezien deze landen zich misschien niet hetzelfde kunnen veroorloven. De behandeling met molnupiravir kost bijvoorbeeld 700 dollar per patiënt, terwijl die van Paxlovid nog worden gezien, maar kunnen zich in hetzelfde ballenpark bevinden. Een andere uitdaging zou kunnen zijn dat de rijkere en welvarende landen de doses voor hun eigen bevolking gaan oppotten, waardoor de toegang voor iedereen moeilijk wordt. Zelfs als men het medicijn (molnupiravir) beschikbaar stelt aan armere landen, is het mogelijk dat ze niet de diagnostische capaciteit hebben om patiënten met molnupiravir vroeg in de loop van hun ziekte te behandelen, wanneer de behandeling het meest effectief zou kunnen zijn.¹². 

Desalniettemin lijken deze twee nieuwe antivirale geneesmiddelen een enorm potentieel te hebben bij de behandeling van COVID-19 en kunnen ze het einde van de pandemie binnenkort helpen bespoedigen, waardoor COVID-19 een endemische ziekte blijft met geringe effecten. 

***

Referenties:  

1. WHO Europa 2021. Verklaring - Update over COVID-19: Europa en Centraal-Azië opnieuw in het epicentrum van de pandemie. Geplaatst op 4 november 2021. Online beschikbaar hier  

2. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE et al. Behandeling van matige tot ernstige respiratoire COVID-19: een kosten-utiliteitsanalyse. Sci Rep 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. Antivirale behandeling van COVID-19: een update. Turk J Med Sci. 2021 15 aug. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. Mechanisme van door molnupiravir geïnduceerde SARS-CoV-2-mutagenese. Nat Struct Mol Biol 28, 740-746 (2021). Gepubliceerd: 11 augustus 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. Malone, B., Campbell, EA Molnupiravir: coderen voor catastrofe. Nat Struct Mol Biol 28, 706-708 (2021). Gepubliceerd: 13 september 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. Soni R. 2021. Molnupiravir: een baanbrekende orale pil voor de behandeling van COVID-19. Wetenschappelijk Europees. Gepubliceerd op 5 mei 2021. Online beschikbaar op http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. Painter W., Holman W., et al 2021. Menselijke veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van Molnupiravir, een nieuw breedspectrum oraal antiviraal middel met activiteit tegen SARS-CoV-2. Antimicrobiële middelen en chemotherapie. Online gepubliceerd 19 april 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, first-in-human studie ontworpen om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van EIDD-2801 te evalueren na orale toediening aan gezonde vrijwilligers. Sponsor: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov-identificatiecode: NCT04392219. Online verkrijgbaar bij https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Betreden op 20 april 2021. 

9. Britse regering 2021. Persbericht - Eerste orale antivirale middel voor COVID-19, Lagevrio (molnupiravir), goedgekeurd door MHRA. Gepubliceerd op 4 november 2021. Online beschikbaar op https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. Pfizer 2021. Nieuws - Pfizer's roman COVID-19 orale antivirale behandelingskandidaat verminderde het risico op ziekenhuisopname of overlijden met 89% in tussentijdse analyse van fase 2/3 EPIC-HR-onderzoek. Geplaatst op 05 november 2021. Online beschikbaar hier 

11. Ledford H., 2021. COVID-antivirale pillen: wat wetenschappers nog willen weten. Natuurnieuws uitleg. Gepubliceerd op 10 november 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

12. Willyard C., 2021. Hoe de antivirale pil molnupiravir vooruit schoot in de COVID-medicijnenjacht. Natuur nieuws. Gepubliceerd op 08 oktober 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

***