2-Deoxy-D-Glucose (2-DG): een potentieel geschikt anti-COVID-19-medicijn

2-Deoxy-D-Glucose (2-DG), een glucose-analoog die glycolyse remt, heeft onlangs een Emergency Use Authorization (EUA) gekregen in India voor de behandeling van matige tot ernstige COVID-19-patiënten. Het molecuul is uitgebreid onderzocht en gebruikt in klinische onderzoeken vanwege zijn kankerbestrijdende eigenschappen. Naast het gebruik als middel tegen kanker, is aangetoond dat 2-DG ook ontstekingsremmende eigenschappen heeft. De hypothese was dat 2-DG zou kunnen worden gebruikt voor de behandeling van ernstige longontsteking veroorzaakt door het SARS CoV-2-virus op basis van PET-scangegevens over de accumulatie van 18FDG (een radiotracer 2-DG-analoog) in de ontstoken longen van COVID-19-patiënten. Onlangs heeft de Indiase regelgever toestemming gegeven voor gebruik in noodgevallen op basis van een fase 2-onderzoek (gegevens niet beschikbaar in het publieke domein). Het gebruik van 2-DG heeft aanzienlijke gevolgen voor het verbeteren van de toegang tot anti-COVID-19-medicatie voor omgevingen met beperkte middelen, vooral gezien het feit dat het onwaarschijnlijk is dat vaccins en antivirale geneesmiddelen beschikbaar zullen zijn vanwege de hoge kosten en leveringsbeperkingen voor een spoedig een groot deel van de wereldbevolking. 

Glucosemolecuul is door de natuur geselecteerd als een belangrijkste energiebron voor bijna alle levende cellen sinds onheuglijke tijden en bevat elementen die nodig zijn voor celgroei en -vermeerdering. Al deze levende cellen ondergaan glucosemetabolisme (glycolyse) dat wordt versterkt bij ziekten zoals kanker, virale infectie, leeftijdgerelateerde morbiditeiten, neuronale ziekten zoals epilepsie en andere. Dit maakt een relevant argument voor een analoog van glucose, bekend als 2-deoxy-D-glucose (2-DG), om te worden gebruikt als een interfererend molecuul om het glucosemetabolisme te blokkeren.  

2-DG doet al 6 decennia de ronde. Onderzoek uitgevoerd in de jaren 1958-60 toonde aan dat 2-DG een remmend effect had, niet alleen op glycolyse¹ en op solide en transplanteerbare tumoren bij muizen² maar had ook een gunstig effect op kankerpatiënten³. Sindsdien is er een overvloed aan onderzoek gedaan met 2-DG voor preventie van kanker en tumorvorming^4-7, waaronder talrijke klinische proeven. Het 2-DG-molecuul heeft echter nog niet het daglicht gezien om een ​​goedgekeurd medicijn te worden door de regelgevende instanties. 

2-DG remt niet alleen glycolyse als een analoog van glucose, maar werkt ook als een analoog van mannose door te interfereren met N-gebonden glycosylering. Dit resulteert in verkeerd gevouwen eiwitten die leiden tot ER-stress. Hierdoor kan 2-DG worden gebruikt tegen kankers die groeien onder zowel normoxische als hypoxische omstandigheden⁸. Bovendien is aangetoond dat 2-DG autofagie en apoptose induceert in verschillende tumorceltypen^{9, 10}. 2-DG speelt ook een rol bij het remmen van virale replicatie in het geval van Kaposi's sarcoom-geassocieerd herpesvirus (KSHV) door te interfereren met genoomreplicatie en het voorkomen van virionproductie⁷. Met betrekking tot zijn antikankerrol is aangetoond dat 2-DG zowel angiogenese als metastase remt. Interessant is dat 2-DG een belangrijke rol speelt bij de activering van het immuunsysteem. Aangezien glycosylering een belangrijke rol speelt bij antigeenherkenning door het immuunsysteem en het feit dat 2-DG N-gebonden glycosylering remt, kan het de antigeniteit van tumorcellen moduleren. 2-DG bleek de door etoposide geïnduceerde antitumorrespons te versterken door de rekrutering van CD8-cytotoxische T-cellen naar de tumorplaatsen te vergroten^{11, 12}. 2-DG verminderde ook LPS-gedreven oxidatieve stress en capillaire schade in de longen, evenals vermindering van inflammatoire cytokines¹³. Er is een aantal klinische onderzoeken uitgevoerd met 2-DG als middel tegen kanker, alleen en in combinatie met andere geneesmiddelen en de veilige dosis is teruggebracht tot 63 mg/kg. Boven deze dosis werden cardiale bijwerkingen gezien, zoals QT-verlenging. Er werd waargenomen dat continue intraveneuze infusie betere resultaten opleverde met betrekking tot werkzaamheid en minder bijwerkingen in vergelijking met oraal toegediende 2-DG. 

De eigenschap van 2-DG om glycolyse en vervolgens virale replicatie te remmen, zoals hierboven vermeld, gekoppeld aan het feit dat immuuncellen (monocyten en macrofagen) in de longen zeer glycolytisch worden tijdens de ziekte van COVID-19^{14, 15}, is door verschillende groepen gebruikt om SARS CoV-2-replicatie te bestrijden als adjuvans bij lage dosis bestralingstherapie¹⁶ of 2-DG op zichzelf^{17, 18}. 2-DG alleen is gebruikt in twee klinische onderzoeken^{17, 18}, gesponsord door de laboratoria van Dr. Reddy en INMAS, DRDO, New Delhi. 2-DG werd gekozen voor proeven op basis van zijn in vitro remmingspotentieel voor SARS CoV-2. Een van de onderzoeken was een fase II-onderzoek waarin een totale dosis van 63 mg/kg/dag (45 mg/kg/dag 's morgens en 18 mg/kg/dag 's avonds) oraal werd toegediend gedurende in totaal 28 dagen tot 110 onderwerpen¹⁷. Met behulp van een radiotracer toonde 18FDG (fludeoxyglucose) met PET (Positron Emission Tomography) accumulatie van radioactief gelabeld 18FDG in de ontstoken longen van patiënten die getroffen waren door COVID-19. Dit kan te wijten zijn aan de hoge metabole activiteit die in de longen wordt waargenomen als gevolg van de SARS CoV-2-infectie en de preferentiële accumulatie van 2-DG kan leiden tot remming van glycolyse, wat op zijn beurt kan leiden tot remming van virale replicatie. Deze studie is in september 2020 afgerond. In januari 2021 is opnieuw een fase III-studie gestart waarbij een dosis van 90 mg/kg/dag (45 mg/kg/dag 's morgens en 45 mg/kg/dag 's avonds) oraal wordt toegediend. voor in totaal 10 dagen tot 220 proefpersonen¹⁸. Deze proef zal naar verwachting in september 2021 worden afgerond. 

Het gebruik van 2-DG heeft echter een noodtoestemming gekregen voor gebruik bij matige tot ernstige COVID-19-patiënten door de Indiase regelgever. Als de klinische onderzoeken voldoen aan de minimaal vereiste niveaus van veiligheids- en werkzaamheidsgegevens, kan 2-DG worden goedgekeurd als een medicijn dat wordt gebruikt voor matige tot ernstige COVID-19-patiënten. 

Could 2-DG, once approved as a drug, become a substitute for anti-viral drugs that are recently being used for Covid-19? May or may not, because the anti-viral drugs are specific to the virus being targeted with minimal effect on otherwise healthy cells. On the other hand, 2-DG may have a little effect on healthy cells due to its mode of action. However, 2-DG is more cost-effective as compared to anti-viral drugs. This has significant implications in terms of improving access to anti-COVID-19 medication for resource constrained settings, especially given the fact that vaccins en antiviraal drugs are unlikely to be available due to high cost and supply constraints for a large proportion of the world population very soon. 

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

Referenties:  

1. Nirenberg MW en Hogg J F. Remming van anaërobe glycolyse in Ehrlich-ascites-tumorcellen door 2-deoxy-D-glucose. Kanker onderzoek. 1958 juni;18(5):518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. Effecten van glucose-analogen (2-Deoxy-D-glucose, 2-Deoxy-D-galactose) op experimentele tumoren. J. Natl. Kanker Inst. 24(2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J en Burk D. Bepaalde metabole en farmacologische effecten bij kankerpatiënten die infusies van 2-deoxy-D-glucose kregen. J. Natl. Kanker Inst. 21, 485-494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V en Menon M. Effecten van 2-deoxy-D-glucose op glycolyse, proliferatiekinetiek en stralingsrespons van menselijke kankercellen. Int. J. Stralen. Oncol. Biol. Fys. 11, 943-950, (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Kern KA, Norton JA. Remming van gevestigde fibrosarcoomgroei bij ratten door de glucose-antagonist 2-deoxy-D-glucose. Chirurgie. augustus 1987;102(2):380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Kaplan O, Navon G, Lyon RC, Faustino PJ, Straka EJ, Cohen JS. Effecten van 2-deoxyglucose op geneesmiddelgevoelige en geneesmiddelresistente menselijke borstkankercellen: toxiciteits- en magnetische resonantiespectroscopiestudies van het metabolisme. Kanker onderzoek. 1990 februari 1;50(3):544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ Grotere remming van de celcyclus en cytotoxiciteit veroorzaakt door 2-deoxy-D-glucose in tumorcellen die worden behandeld onder hypoxische versus aerobe omstandigheden. Kanker Chemother Pharmacol 53, 116-122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. XiH, Kurtoglu M, Lampidis T J. De wonderen van 2-deoxy-D-glucose. IUBMB-leven. 66(2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. Evaluatie van 2-deoxy-D-glucose als chemotherapeutisch middel: mechanisme van celdood. Br J Kreeft 87, 805-812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman MA et al. Onder normoxia wekt 2-deoxy-D-glucose celdood op in geselecteerde tumortypes, niet door remming van glycolyse maar door te interfereren met N-gebonden glycosylering. Mol. Kanker daar. 6, 3049-3058, (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J et al. Combinatie van glycolyseremming met chemotherapie resulteert in een antitumorale immuunrespons. Proc. nat. Acad. wetenschap VS 109, 20071-20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. Karakterisering van het effect van 2-deoxy-d-glucose (2-DG) op het immuunsysteem  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath BS. 2-deoxy-D-Glucose-(2-DG) Voorkomt door pathogenen veroorzaakte acute ontsteking en bijbehorende toxiciteit. Innovatie in veroudering, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ardestani A en Azizi Z. Gericht op glucosemetabolisme voor de behandeling van COVID-19. Sig Transduceren doelwit Ther 6 (112). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. Codo A., c.s. 2020. Verhoogde glucosespiegels bevorderen SARS-CoV-2-infectie en monocytrespons via een HIF-1α / glycolyse-afhankelijke as. Celstofwisseling. 32(3), UITGAVE 3, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. Verma A et al. Een combinatorische benadering van een polyfarmacologisch adjuvans 2-deoxy-D-glucose met een lage dosis bestralingstherapie om de cytokinestorm in de behandeling van COVID-19 te bedwingen. (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. Clinical Trials Registry 2021. Fase II-studie om de veiligheid en werkzaamheid van 2-deoxy-D-glucose bij COVID-19-patiënten te evalueren (CTRI/2020/06/025664). Online verkrijgbaar bij http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. Clinical Trials Registry 2021. Een gerandomiseerde klinische studie met twee behandelgroepen om de effectiviteit en veiligheid van het onderzoeksgeneesmiddel 2-Deoxy-D-Glucose met SOC te evalueren in vergelijking met SOC alleen bij de behandeling van matige tot ernstige COVID-19-patiënten. (CTRI/2021/01/030231). Online verkrijgbaar bij http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***