'Centraal dogma van moleculaire biologie': moeten 'dogma's' en 'cultfiguren' een plaats hebben in de wetenschap?

''Het centrale dogma van de moleculaire biologie heeft betrekking op de gedetailleerde overdracht van sequentiële informatie, residu voor residu, van DNA naar eiwit via RNA. Het stelt dat dergelijke informatie unidirectioneel is, van DNA naar eiwit, en niet kan worden overgedragen van eiwit naar eiwit of nucleïnezuur'' (Crick F., 1970).

Stanley Miller voerde in 1952 en nog een in 1959 experimenten uit om de oorsprong van het leven in de oeromgeving van de aarde te begrijpen en te ontcijferen. Hij leefde tot 2007. In zijn tijd werd DNA beschouwd als een belangrijk biologisch molecuul, zelfs het belangrijkste biologische molecuul in termen van informatiepolymeer. Miller lijkt echter volledig te hebben nagelaten om in zijn werk en gedachten expliciet melding te maken van een 'nucleïnezuur-gerelateerd informatiemolecuul'.

Een merkwaardig aspect van Millers experiment is waarom hij niet zocht naar nucleïnezuur-informatiepolymeren onder vroege aardse omstandigheden, maar zich alleen concentreerde op aminozuren. Komt dat doordat hij geen fosfaatprecursoren gebruikte, hoewel fosfor waarschijnlijk aanwezig was onder primitieve vulkanische eruptieomstandigheden? Of ging hij ervan uit dat eiwit het enige informatiepolymeer kon zijn en zocht hij daarom alleen naar aminozuren? Was hij ervan overtuigd dat eiwit de basis vormt voor het ontstaan ​​van leven en zocht hij daarom alleen naar het bestaan ​​van aminozuren in zijn experiment, of was hij ervan overtuigd dat eiwitten alle functies in het menselijk lichaam vervullen en de basis vormen van onze fenotypische identiteit, en daarom belangrijker zijn dan nucleïnezuren, zoals hij destijds wellicht dacht?

Over eiwitten en hun functionaliteit was 70 jaar geleden veel bekend en toen minder over nucleïnezuur. Omdat eiwitten verantwoordelijk zijn voor alle biologische reacties in het lichaam, vond Miller dat ze informatiedrager moesten zijn; en zocht daarom alleen in zijn experimenten naar bouwstenen van eiwitten. Het is aannemelijk dat er ook nucleïnezuurbouwstenen werden gevormd, maar deze waren in zulke sporenhoeveelheden aanwezig dat ze niet konden worden gedetecteerd vanwege een gebrek aan geavanceerde instrumenten.

De structuur van DNA werd een jaar later, in 1953, onthuld. Daarbij werd een dubbele helixstructuur voor DNA voorgesteld en werd de replicatie-eigenschap ervan beschreven. Dit leidde in 1970 tot het beroemde ' Centrale Dogma van de Moleculaire Biologie', geformuleerd door de bekende wetenschapper Francis Crick!^¹ Wetenschappers raakten zo overtuigd van dit centrale dogma dat ze niet meer terugkeken naar de voorlopers van nucleïnezuren in primitieve aardse omstandigheden.

Het verhaal lijkt niet te eindigen met Miller; niemand lijkt al heel lang naar nucleïnezuurprecursoren te hebben gezocht onder primitieve aardse omstandigheden – iets wat zeer verrassend is in deze snel evoluerende fase van de wetenschap. Hoewel er meldingen zijn van de synthese van adenine in een prebiotische context², ^werden significante rapporten over prebiotische synthese van nucleotideprecursoren pas vanaf 2009 door Sutherland³ gepubliceerd ^. In 2017 simuleerden onderzoekers⁴ ^{vergelijkbare} reducerende omstandigheden als die gebruikt door Miller en Urey om RNA-nucleobasen te produceren met behulp van elektrische ontladingen en krachtige lasergestuurde plasma-impacten.

Als Miller daadwerkelijk aan eiwitten had gedacht als informatiepolymeren, rijst de vraag: "Is eiwit werkelijk een informatiepolymeer?" Na bijna een halve eeuw van dominantie van het 'centrale dogma' zien we Koonins artikel ⁵ uit 2012, getiteld 'Staat het centrale dogma nog steeds overeind?'. Het verhaal van prionen, een verkeerd gevouwen eiwit dat ziekte veroorzaakt, is een treffend voorbeeld. Waarom veroorzaakt het verkeerd gevouwen prion-eiwit in het lichaam geen immuunrespons en/of wordt het niet uit het systeem verwijderd? In plaats daarvan begint dit verkeerd gevouwen eiwit andere soortgelijke eiwitten als 'slecht' te bestempelen, zoals het geval is bij de ziekte van CZD. Waarom worden 'goede' eiwitten door het andere 'slechte' eiwit ertoe aangezet om verkeerd gevouwen te worden en waarom grijpt het cellulaire mechanisme daar niet in? Welke informatie bevat dit verkeerd gevouwen eiwit die wordt 'overgedragen' aan andere soortgelijke eiwitten, waardoor deze zich onvoorspelbaar gaan gedragen? Bovendien vertonen prionen zeer ongebruikelijke eigenschappen, met name een buitengewone resistentie tegen behandelingen die zelfs de kleinste nucleïnezuurmoleculen inactiveren, zoals UV-straling met hoge dosis⁶ ^. Prionen kunnen worden vernietigd door voorverhitting bij temperaturen boven 100 °C in aanwezigheid van detergenten, gevolgd door enzymatische behandeling⁷^.

Uit onderzoek met gist is gebleken dat prionproteïnen een ongeordend prion-bepalend domein bezitten dat de conformationele overgang van een goed naar een "slecht" proteïne in gang zet⁸ ^. De prionconformatie ontstaat spontaan met een lage frequentie (in de orde van 10⁻⁶) ^⁹ en de overgang naar en van de priontoestand neemt toe onder stressomstandigheden¹⁰ ^. Mutanten zijn geïsoleerd in heterologe priongenen, met een veel hogere frequentie van prionvorming¹¹^.

Suggereren de bovenstaande onderzoeken dat verkeerd gevouwen prion-eiwitten informatie doorgeven aan andere eiwitten en mogelijk terug naar het DNA om mutaties in de prion-genen te veroorzaken? Genetische assimilatie van prionafhankelijke fenotypische erfelijkheid suggereert dat het mogelijk is. Tot op heden is omgekeerde translatie (eiwit naar DNA) echter niet ontdekt en het lijkt zeer onwaarschijnlijk dat dit ooit zal worden ontdekt vanwege de sterke invloed van het centrale dogma en het mogelijke gebrek aan financiering voor dergelijke inspanningen. Het is echter denkbaar dat de onderliggende moleculaire mechanismen voor het kanaal van informatieoverdracht van eiwit naar DNA totaal anders zijn dan de hypothetische omgekeerde translatie en op een bepaald moment aan het licht kunnen komen. Het is een moeilijke vraag om dit te beantwoorden, maar een vrije, ongebreidelde geest van onderzoek is zeker het kenmerk van de wetenschap en trouwen met een dogma of sekte is een gruwel voor de wetenschap en heeft het potentieel om het denken van de wetenschappelijke gemeenschap te programmeren.

***

Referenties:

1. Crick F., 1970. Centraal dogma van de moleculaire biologie. Nature 227, 561–563 (1970). DOI: https://doi.org/10.1038/227561a0

2. McCollom TM., 2013. Miller-Urey en verder: Wat hebben we de afgelopen 60 jaar geleerd over prebiotische organische synthesereacties? Annual Review of Earth and Planetary Sciences. Vol. 41:207-229 (Publicatiedatum mei 2013) Eerst online gepubliceerd als een Review in Advance op 7 maart 2013. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-earth-040610-133457

3. Powner, M., Gerland, B. & Sutherland, J., 2009. Synthese van geactiveerde pyrimidine-ribonucleotiden onder prebiotisch plausibele omstandigheden. Nature 459, 239–242 (2009). https://doi.org/10.1038/nature08013

4. Ferus M, Pietrucci F, et al 2017. Vorming van nucleobasen in een Miller-Urey-reducerende atmosfeer. PNAS 25 april 2017 114 (17) 4306-4311; eerste publicatie 10 april 2017. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1700010114

5. Koonin, EV 2012. Staat het centrale dogma nog steeds overeind? Biol Direct 7, 27 (2012). https://doi.org/10.1186/1745-6150-7-27

6. Bellinger-Kawahara C, Cleaver JE, Diener TO, Prusiner SB: Gezuiverde scrapie-prionen zijn resistent tegen inactivatie door UV-bestraling. J Virol. 1987, 61 (1): 159-166. Online beschikbaar op https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3097336/

7. Langeveld JPM, Jeng-Jie Wang JJ, et al 2003. Enzymatische afbraak van prioneiwit in hersenstam van geïnfecteerde runderen en schapen. The Journal of Infectious Diseases, deel 188, nummer 11, 1 december 2003, pagina's 1782–1789. DOI: https://doi.org/10.1086/379664.

8. Mukhopadhyay S, Krishnan R, Lemke EA, Lindquist S, Deniz AA: Een van nature ongevouwen gistprionmonomeer neemt een ensemble van ineengeklapte en snel fluctuerende structuren aan. Proc Natl Acad Sci US A. 2007, 104 (8): 2649-2654. 10.1073/pnas.0611503104. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0611503104

9. Chernoff YO, Newnam GP, Kumar J, Allen K, Zink AD: Bewijs voor een proteïnemutator in gist: rol van het Hsp70-gerelateerde chaperone ssb bij de vorming, stabiliteit en toxiciteit van het [PSI] prion. Mol Cell Biol. 1999, 19 (12): 8103-8112. DOI: https://doi.org/10.1128/mcb.19.12.8103

10. Halfmann R, Alberti S, Lindquist S: Prionen, eiwithomeostase en fenotypische diversiteit. Trends Cell Biol. 2010, 20 (3): 125-133. 10.1016/j.tcb.2009.12.003. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tcb.2009.12.003

11. Tuite M, Stojanovski K, Ness F, Merritt G, Koloteva-Levine N: Cellulaire factoren belangrijk voor de de novo vorming van gistprionen. Biochem Soc Trans. 2008, 36 (Pt 5): 1083-1087. DOI: https://doi.org/10.1042/BST0361083

***