De Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde van 2024 is gezamenlijk toegekend aan Victor Ambros en Gary Ruvkun “voor de ontdekking van microRNA en de rol ervan in post-transcriptionele genregulatie”.
MicroRNA's (miRNA's) behoren tot een familie van kleine, niet-coderende, enkelstrengs RNA-moleculen die verantwoordelijk zijn voor het reguleren van genexpressie in planten, dieren en sommige virussen. MiRNA's zijn de afgelopen twee decennia uitgebreid bestudeerd vanwege hun rol in verschillende cellulaire processen zoals differentiatie, metabole homeostase, proliferatie en apoptose.
miRNA's functioneren door te binden aan het 3'-uiteinde van messenger RNA (mRNA), en zo te fungeren als translationele repressoren, of door te interacteren met het 5'-uiteinde, waar ze een rol spelen in transcriptionele regulatie. Dit alles gebeurt in het cytoplasma van de cel en heeft directe implicaties voor de soorten en hoeveelheden eiwitten die de cellen aanmaken.
De eerste miRNA, Lin-4, werd in 1993 ontdekt in de rondworm Caenorhabditis elegans.
miRNA's zijn doorgaans 18-25 nucleotiden lang. Ze zijn afgeleid van langere voorlopers, namelijk dubbelstrengs-RNA's die pri-miRNA's worden genoemd. Het proces van biogenese vindt plaats in de kern en het cytoplasma, waar pri-miRNA's verschillende haarspeldachtige structuren vormen die worden herkend en gekliefd door de microprocessor, een heterodimeercomplex gevormd door DROSHA en DGCR8 dat pri-miRNA's splitst tot pre-miRNA's. De pre-miRNA's worden vervolgens geëxporteerd naar het cytoplasma, waar ze uiteindelijk worden verwerkt tot miRNA's.
miRNA's spelen een belangrijke rol in de ontwikkeling van het organisme door de genen en eiwitten te reguleren vanaf de embryogenese tot de ontwikkeling van organen en orgaansystemen, en spelen zo een onmisbare rol in het handhaven van cellulaire homeostase. Terwijl intracellulaire miRNA's een rol spelen in transcriptionele/translatieregulatie, functioneren extracellulaire miRNA's als chemische boodschappers om cel-celcommunicatie te bemiddelen. Dysregulatie van miRNA's is in verband gebracht met verschillende ziekten zoals kanker (miRNA's fungeren zowel als activators als repressor van genen), neurodegeneratieve aandoeningen en cardiovasculaire ziekten. Het begrijpen en verduidelijken van veranderingen in miRNA-expressieprofilering kan leiden tot de ontdekking van nieuwe biomarkers met gelijktijdige nieuwe therapeutische benaderingen voor ziektepreventie. miRNA's spelen ook een cruciale rol in de ontwikkeling en pathogenese van infecties veroorzaakt door micro-organismen zoals bacteriën en virussen door de genen van het immuunsysteem te reguleren om een effectieve respons op de ziekte op te zetten.
Het belang en de rol die miRNA's spelen, rechtvaardigen verder onderzoek en research, dat in combinatie met de integratie van genomische, transcriptomische en/of proteomische data, ons mechanistisch begrip van de cellulaire interacties en ziekte zal verbeteren. Dit kan leiden tot de ontwikkeling van nieuwe op miRNA gebaseerde therapieën door miRNA te exploiteren als actimirs (miRNA's gebruiken als activatoren voor vervanging van miRNA's die zijn gemuteerd of verwijderd) en antagomirs (miRNA's gebruiken als antagonisten waar er sprake is van abnormale opregulatie van het genoemde mRNA) voor veelvoorkomende en opkomende menselijke en dierlijke ziekten.
***
Referenties
- NobelPrize.org. Persbericht – De Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde 2024. Geplaatst op 7 oktober 2024. Beschikbaar op https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/press-release/
- Clairea T, Lamarthée B, Anglicheau D. MicroRNA's: kleine moleculen, grote effecten, huidige mening over orgaantransplantatie: februari 2021 - Volume 26 - Issue 1 - p 10-16. DOI: https://doi.org/10.1097/MOT.0000000000000835
- Ambros V. De functies van dierlijke microRNA's. Natuur. 2004, 431 (7006): 350-5. DOI: https://doi.org/10.1038/nature02871
- Bartel DP. MicroRNA's: genomica, biogenese, mechanisme en functie. Cel. 2004, 116 (2): 281-97. DOI: https://doi.org/10.1016/S0092-8674(04)00045-5
- Jansson MD en Lund AH MicroRNA en kanker. Moleculaire Oncologie. 2012, 6 (6): 590-610. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molonc.2012.09.006
- Bhaskaran M, Mohan M. MicroRNA's: geschiedenis, biogenese en hun evoluerende rol in dierlijke ontwikkeling en ziekte. Vet Pathol. 2014;51(4):759-774. DOI: https://doi.org/10.1177/0300985813502820
- Bernstein E, Kim SY, Carmell MA, et al. Dicer is essentieel voor de ontwikkeling van muizen. Nat Genet. 2003; 35:215–217. DOI: https://doi.org/10.1038/ng.125
- Kloosterman WP, Plasterk RH. De diverse functies van micro-RNA's in dierlijke ontwikkeling en ziekte. Dev Cell. 2006; 11:441–450. DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.09.009
- Wienholds E, Koudijs MJ, van Eeden FJM, et al. Het microRNA-producerende enzym Dicer1 is essentieel voor de ontwikkeling van zebravissen. Nat Genet. 2003; 35: 217–218. DOI: https://doi.org/10.1038/ng125
- O'Brien J, Hayder H, Zayed Y, Peng C. Overzicht van microRNA-biogenese, werkingsmechanismen en circulatie. Front Endocrinol (Lausanne). 2018 3 aug.;9:402. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00402
***
Gerelateerd artikel
microRNA's: nieuw begrip van het werkingsmechanisme bij virale infecties en de betekenis ervan (15 februari 2021)
***
